Dictamen

Duloxetina Núm. 5 Agost 2007

• PDF del dictamen
• PDF del informe estàndard

Comparadors de referència:

A l'indicació de depressió: ISRS i venlafaxina

A l'indicació de dolor neuropàtic: Amitriptilina, Gabapentina

• Justificació:

  EN DEPRESSIÓ MAJOR: Hi ha dos estudis de duloxetina 60 mg/dia (dosi autoritzada) respecte placebo en el tractament de la fase aguda de la depressió. Tots dos van trobar diferències significatives respecte de placebo en l’escala de valoració de Hamilton (HAM-D₁₇), però només a un d’ells aquesta diferència va tenir rellevància clínica. S’han realitzat diferents assaigs que comparen duloxetina 40 mg/dia, 80 mg/dia i 120 mg/dia (dosis diferents de l’autoritzada) amb paroxetina 20 mg/dia com a comparador actiu. De les dades combinades d’aquests estudis es dedueix que la magnitud de l’efecte de duloxetina és similar al de paroxetina. L’eficàcia s’ha estudiat a assaigs de curta durada (8-9 setmanes).
  
  EN DOLOR NEUROPÀTIC DIABÈTIC: No hi ha estudis comparatius directes de duloxetina respecte als tractaments de referència en el dolor neuropàtic diabètic (amitriptilina, gabapentina). La reducció a l’escala de dolor va ser significativa respecte placebo per a les dosis de duloxetina de 60 mg/dia i 120 mg/dia. Aquests assaigs són de curta durada (12 setmanes). No es disposa de dades a pacients que no hagin respost a d’altres tractaments.
  
  En els estudis en depressió el perfil de seguretat de duloxetina s’ha mostrat similar a la paroxetina. Al igual que amb altres antidepressius, s’ha associat amb casos d’ideació i comportament suïcida (durant el tractament o poc després d’interrompre’l ) i amb síndrome de discontinuació. El cost és superior al dels fàrmacs comparadors.

• Lloc en terapèutica:

  En el tractament de la depressió, no hi ha evidència clínica de diferències rellevants en l'eficàcia dels diversos antidepressius, però sí que n’hi ha en els perfils de seguretat; per aquest motiu els inhibidors selectius de la recaptació de serotonina (ISRS)¹⁶ són considerats el tractament d’elecció. Atès que duloxetina no s’ha mostrat més eficaç que paroxetina, es deconeix la seva seguretat a llarg termini i el seu cost és superior, no es pot considerar un fàrmac de primera elecció per al tractament de la depressió.
  Els antidepressius tricíclics, sobretot l’amitriptilina i alguns antiepilèptics (gabapentina), són els tractaments de primera línia en el maneig del dolor neuropàtic¹⁷. Duloxetina ha estat més eficaç que placebo en assajos de curta durada en el tractament dolor neuropàtic perifèric diabètic, però no s'ha comparat amb altres fàrmacs indicats per a aquesta patologia ni a pacients sense resposta a aquests i per tant el seu paper en el maneig del dolor neuropàtic no pot ser clarament establert fins que no es disposi de dades d’eficàcia comparada a llarg termini.

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES ¹

  Tractament dels episodis depressius majors. Tractament del dolor neuropàtic perifèric diabètic en adults.

• MECANISME D'ACCIÓ ¹

  La duloxetina (DLX) és un inhibidor de la recaptació de serotonina (5-HT) i de noradrenalina (NA). Inhibeix dèbilment la recaptació de dopamina sense una afinitat significativa pels receptors histaminèrgics, dopaminèrgics, colinèrgics i adrenèrgics. Es pensa que la potenciació dels tractes descendents inhibitoris del dolor al sistema nerviós central podrien ser els responsables de l’acció inhibitòria sobre el dolor.

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ ¹

  S’administra via oral, independentment dels àpats.

  EN EPISODIS DEPRESSIUS MAJORS EN ADULTS: La dosi inicial i de manteniment recomanada és de 60 mg una vegada al dia, no hi ha evidència que suggereixi que els pacients que no responen a la dosi inicial es beneficiïn d’increments en la dosi. Normalment, la resposta terapèutica es dóna a les 2-4 setmanes de tractament. Després que s’hagi consolidat la resposta al tractament es recomana continuar el tractament durant uns mesos, per evitar recaigudes.

  EN DOLOR NEUROPÀTIC PERIFÈRIC DIABÈTIC EN ADULTS: La dosi inicial i de manteniment recomanada és de 60 mg una vegada al dia. Alguns pacients amb resposta insuficient es poden beneficiar de dosis més grans. La resposta al tractament s’ha d’avaluar als 2 mesos. No és probable que es produeixi resposta addicional passat aquest període de temps. S’ha de reavaluar periòdicament el benefici terapèutic (almenys cada 3 mesos).

  Interrupció del tractament: Es recomana reduir la dosi a la meitat o administrar-la en dies alterns durant dues setmanes abans d’interrompre el tractament per minimitzar el risc de possibles símptomes de retirada³.

• DADES D'EFICÀCIA

  EN DEPRESSIÓ:

  L’informe d’autorització del medicament² inclou sis assaigs fase III en el tractament agut de la depressió major^4-7 i un assaig d’avaluació d’eficàcia a la prevenció de recaigudes ⁸. La variable principal d’eficàcia als estudis de fase aguda va ser la reducció en la puntuació total a l’escala de valoració per a la depressió de Hamilton (HAM-D17, 17-item Hamilton Depression Scale). Aquests assaigs van incloure pacients amb puntuació HAM-D17 =15. A l’estudi de prevenció de recaigudes s’utilitzà com a variable principal el temps fins a la recaiguda i es van incloure pacients amb puntuació d’HAM-D17 =18.

  Estudis en fase aguda:

  Els estudis HMBHa ⁴ (n= 245) i HMBHb⁵ (n= 267) van comparar una dosi única diària de 60 mg de DLX (D60) amb placebo (PCB), amb una durada de 9 setmanes. En ambdós assaigs, DLX va reduir de manera significativa la puntuació de l’escala d’HAM-D17 respecte de placebo [-10,91 D60 vs. -6,05 PCB (p<0,001)4 i -10,46 D60 vs. -8,29 PCB (p= 0,024)5, respectivament].

  La diferència entre DLX i PCB, tot i que va ser estadísticament significativa a tots dos estudis, clínicament només va tenir rellevància al primer estudi⁴, ja que al segon ⁵ la diferència va ser inferior als 2,73 punts per als quals s’havia dissenyat l’estudi. Els estudis HMATa² (n= 354) i HMATb⁶ (n= 353) van comparar dosis de 40 mg/12 h (D80) i 20 mg/12 h (D40) amb placebo. Aquests estudis incloïen paroxetina (20 mg/d) com a control actiu per demostrar la no inferioritat amb les dades combinades dels dos estudis. Al primer (estudi no publicat) no es van trobar diferències estadísticament significatives entre ambdues dosis i PCB a la variable principal, i al segon sols per a D80 es va trobar una diferència superior als 3,25 punts per als que havia estat dissenyat l’estudi.

  Els estudis HMAYa⁷ (n= 367) i HMAYb² (n= 392) comparaven DLX en dosis de 60 mg/12 h (D120) i 40 mg/12 h (D80) amb placebo. Aquests estudis incloïen paroxetina (20 mg/d) com a control actiu per demostrar la no inferioritat amb les dades combinades dels dos estudis. Al primer, es van trobar diferències estadísticament significatives entre ambdues dosis i placebo, però sols per a D120, la diferència respecte a placebo va ser superior als 3,25 punts per als quals l’estudi s’havia dissenyat. El segon (estudi no publicat) no va mostrar diferències estadísticament significatives entre cap de les dosis i placebo a la variable principal. L’aplicabilitat dels resultats a la pràctica clínica resulta limitada a causa de criteris d’inclusió i exclusió estrictes, elevat nombre de pèrdues en alguns dels estudis i el fet que només dos d’ells utilitzin la dosi autoritzada (60 mg/dia). Les dades combinades dels estudis que han utilitzat la paroxetina com a control actiu, no han mostrat diferències significatives entre aquesta i DLX en dosis de 80 i 120 mg/dia ².

  Estudis de prevenció de recaigudes:

  A dos dels estudis de fase aguda, HMAYa ⁷ i HMAYb² es va fer una fase de continuació de 26 setmanes en els pacients que havien respost (disminució = 30 % a l’escala HMAD17 a les 8 setmanes). Es va observar manteniment d’eficàcia amb D80 (90 % i 94 %), D120 (93,2 % i 85 %) i PCB (70,7 % i 84,3 %). Aquestes dades, però, es poden considerar només com a addicionals, ja que d’acord amb l’EMEA⁸ als estudis de prevenció de recaigudes els que han respost a tractament s’haurien de realeatoritzar a tractament actiu o placebo fent-ne un seguiment de fins a 6 mesos.

  Un altre estudi ⁹ va avaluar la prevenció de recaigudes als pacients que havien respost a un tractament previ de 12 setmanes amb D60 (fase aguda oberta) i que van ser aleatoritzats a D60 o PCB durant 26 setmanes més. D60 va mostrar un temps fins a l’aparició de recaigudes significativament superior (p= 0,004 vs. PCB) i un percentatge de recaigudes menor (17,4 % vs. 28,5 % amb p= 0,042). No s’han fet estudis que comparin directament duloxetina amb venlafaxina (principi actiu de la mateixa família).

  EN DOLOR NEUROPÀTIC PERIFÈRIC DIABÈTIC:

  S’han publicat 2 assaigs similars^10,11 aleatoritzats, amb doble ceg, controlats amb placebo, de 12 setmanes de durada en dosis fixes, en pacients adults (de 22 a 88 anys) amb dolor neuropàtic diabètic amb almenys 6 mesos d’evolució. A l’informe d’avaluació de l’EMEA es fa referència a un altre estudi, no publicat, de característiques similars ². La variable principal d’aquests estudis va ser la variació de la mitjana setmanal del dolor mitjà experimentat durant 24 hores (segons l’escala Likert d’11 punts) des de la situació basal fins al final de l’estudi. Ambdós estudis van excloure pacients amb depressió. Un dels assaigs¹⁰ va comparar DLX 20 mg/dia (D20), 60 mg/dia (D60) i 60 mg/12h (D120) amb placebo a 457 pacients (84,4 % amb diabetis tipus 2) i l’altre ¹¹ va comparar D60 i D120 amb placebo a 348 pacients (85 % amb diabetis tipus 2). Les dosis de 60 i 120 mg/d van disminuir significativament més les puntuacions del dolor mitjà durant 24 hores a partir de la primera setmana i aquest efecte es va mantenir al llarg de tots dos estudis. Al final de l’estudi les reduccions en la puntuació del dolor van ser, respectivament als dos estudis, d’-1,91 i –1,6 amb placebo, -2,36 amb D20, -2,89 i –2,50 amb D60 i –3,24 i –2,47 amb D120 (p<0,001 a D60 i D120 vs. placebo). La proporció de pacients als dos estudis amb resposta al tractament (reducció ³ 50 % a la puntuació del dolor mitjà durant 24 hores) va ser del 26 % i 30 % amb placebo, 41 % amb D20, 49 % i 50 % amb D60 i 52 % i 39 % amb D120, respectivament (p<0,05 a les tres dosis vs. placebo).

  A l’assaig no publicat disponible a l’informe de l’EMEA ² es van comparar D60 i D120 amb placebo en 334 pacients durant 12 setmanes. Ambdues dosis van disminuir significativament les puntuacions del dolor mitjà durant 24 hores, respecte de placebo. La proporció de pacients que van respondre (reducció ³ 50 %) va ser del 27 %, 43 % i 53 % amb placebo, D60 i D120. No es disposa de dades concloents d’eficàcia per a tractaments de més de 12 setmanes de durada a assaigs controlats amb placebo ni d’estudis que comparin DLX amb tractaments actius a la neuropatia perifèrica diabètica.

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses¹:

  Als assaigs es van comunicar reaccions adverses amb una freqüència significativament més gran en els pacients amb DLX que en els que rebien placebo¹

  · Reaccions adverses molt freqüents (= 10 %): nàusees (22 % vs. 7 %), sequedat de boca (13 % vs. 6 %), restrenyiment (12 % vs. 4 %), mareigs (11 % vs. 5 %), somnolència (10 % vs. 3 %) i insomni (10 % vs. 6 %).

  · Reaccions adverses freqüents (=1 % i <10 %): fatiga, diarrea, augment de sudoració, disminució de la gana, vòmits, disfunció erèctil, tremolor, visió borrosa, anorèxia, disminució de la libido, anorgàsmia, sufocacions, trastorn de l’ejaculació, pèrdua de pes, sedació, hipersòmnia, badalls, sudoració nocturna, tensió muscular, letargia i nerviosisme.

  Es va observar retenció urinària en < 1 % d’homes. Les més freqüentment comunicades a pacients amb depressió van ser nàusees, sequedat de boca i restrenyiment i als pacients amb dolor neuropàtic nàusees, somnolència, mareigs, restrenyiment i fatiga¹ . Es van observar increments als valors d’ALT, AST, fosfatasa alcalina i creatininafosfocinasa (CPK) sense traducció clínica. En estudis oberts de 52 setmanes, fets per avaluar la seguretat de DLX en la depressió¹² i en el dolor neuropàtic perifèric diabètic¹³ s’ha observat elevació de la pressió sanguínia sistòlica transitòria i lleugers increments dels nivells de glucèmia en dejú sense rellevància clínica. Els resultats de dues anàlisis de dades de seguretat de 8 assaigs clínics de tractament de la depressió fets amb DLX (40-120 mg/dia), fluoxetina i paroxetina^2,14,15 mostren un perfil de seguretat similar.

  S’han comunicat símptomes de discontinuació en suspendre el tractament, especialment de forma sobtada. Els més freqüents són mareig, nàusees, insomni, cefalea, parestèsies, vòmits, irritabilitat, malsons i ansietat^1,3

  Contraindicacions¹:
  Ús concomitant d’inhibidors irreversibles no selectius de la monoaminooxidasa (IMAO), insuficiència hepàtica, insuficiència renal greu (ClCr <30 ml/min), ús concomitant de fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (inhibidors potents de CYP1A2) per elevació de les concentracions plasmàtiques de DLX.

  Precaucions¹:
  Cal utilitzar-la amb precaució en malalts amb antecedents de mania o diagnòstic de trastorn bipolar, hipertensos i altres pacients amb trastorns cardíacs (s’ha de controlar la tensió arterial), convulsions, pacients amb risc de glaucoma agut d’angle estret o pressió intraocular elevada (s’han descrit casos de midriasi amb l’ús de DLX), tractats amb anticoagulants i medicaments que alterin la funció plaquetària, pacients amb diàtesi hemorràgica coneguda, pacients d’edat avançada (cal tenir en compte amb la dosi màxima–dades limitades).

  S’han comunicat casos d’ideació i comportament suïcida durant el tractament amb DLX o poc després d’interrompre’l (cal fer el seguiment de pacients de risc, informar els pacients i cuidadors sobre la necessitat de fer-lo i cal consultar el metge immediatament si es presenten pensaments d’autolesionar-se ).

  Interaccions amb aliments i medicaments¹:
  S’aconsella precaució si s’administra en combinació amb fàrmacs o substàncies d’acció central, incloent-hi l’alcohol i els medicaments sedants (ex. benzodiazepines, opiacis, antipsicòtics, fenobarbital i antihistamínics sedants). Pel risc de síndrome serotoninèrgica, cal no combinar duloxetina amb IMAO (s’han de deixar 14 dies postinterrupció de tractament d’IMAO abans d’iniciar DLX i 5 dies abans de començar un IMAO postinterrupció de DLX). Pel mateix motiu, es recomana precaució si s’administra conjuntament amb ISRS, tricíclics com ara clomipramina o amitriptilina, herba de Sant Joan (Hypericum perforatum), venlafaxina, triptans, tramadol, petidina i triptòfan. L’ús concomitant de DLX amb inhibidors potents de CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina) pot augmentar les concentracions de DLX. Els inductors de CYP1A2 poden disminuir les concentracions (estudis farmacocinètics han mostrat que les persones fumadores tenen concentracions plasmàtiques de DLX gairebé un 50 % més baixes que les no fumadores).

  Utilització en grups especials ¹:
  No existeixen dades d’ús en embarassades, infants ni adolescents. No es recomana l’ús durant la lactància. No s’ha d’utilitzar en pacients amb insuficiència hepàtica. No és necessari ajustar la dosi en els pacients amb insuficiència renal lleu o moderada (ClCr de 30 a 80 ml/min).

Especialitats	Lab.\preu
Cymbalta® 30 mg, 28 càpsules gastroresistents	Lilly S.A // 30,99 €
Xeristar® 30 mg, 28 càpsules gastroresistents	Boehringer Ingelheim S.A // 30,99 €
Cymbalta® 60 mg, 28 càpsules gastroresistents	Lilly SA. // 49,58 €
Xeristar® 60 mg, 28 càpsules gastoresistens	Boehringer Ingelheim S.A // 49,58 €

Per a la realització d’aquesta avaluació s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixta d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, País Basc, Institut Català de la Salut, Aragó i Navarra.

Bibliografia

• 1. Ficha técnica de duloxetina: Cymbalta®. Laboratorio Eli Lilly, SA. Septiembre 2005.
• 2. European Public Assessment Report (EPAR). Cymbalta. Scientific discussion. London (UK): The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Committee for Proprietary Medicinal Products; 2005.
• 3. Perahia DG, et al. Symptoms following abrupt discontinuation of duloxetine treatment in patiens with depressive disorder. J Affect Disord. 2005; 89 (1-3): 207-212.
• 4. Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ, Hayes JR, Demitrack MA. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2002; 63(4): 308-315.
• 5. Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ, McNamara RK, Demitrack MA. Duloxetine 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression. J Psychiatr Res. 2002; 36(6): 383-390.
• 6. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Wiltse C, Mallinckrodt C, Demitrack MA. Duloxetine in the treatment of depression: a double-blind placebo-controlled comparison with paroxetine. J Clin Psychopharmacol. 2004 ;24(4): 389-399.
• 7. Detke MJ, Wiltse CG, Mallinckrodt CH, McNamara RK, Demitrack MA, Bitter I. Duloxetine in the acute and long-term treatment of major depressive disorder: a placebo- and paroxetine-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14(6): 457-470.
• 8. The European Medicines Agency. Commitee for propietary medicinal products (CPMP). Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of deppression. CPMP/EWP/518/97, Rev.1. Abril 2002. Disponible a : www.emea.eu.int.
• 9. Perahia DG, Gilaberte I, Wang F, Wiltse CG, Huckins SA, Clemens JW, et al. Duloxetine in the prevention of relapse of major depressive disorder: double-bind placebo-controlled study. Br J Psychiatry. 2006; 188: 346-353.
• 10. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Lee TC, Iyengar S. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain. 2005; 116(1-2): 109-118.
• 11. Raskin J, Pritchett YL, Wang F, D’Souza DN, Waniger AL, Iyengar S, Wernicke JF. A double-bind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Medicine. 2005; 6(5): 346-356.
• 12. Raskin J, Goldstein DJ, Mallinckrodt CH, Ferguson MB. Duloxetine in the long-term treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 2003; 64(10): 1.237-1.244.
• 13. Raskin J, Smith TR, Wong K, Pritchett YL, D’Souza DN, Iyengar S et al. Duloxetine versus routine care in the long-term management of diabetic peripheral neuropathic pain. J Palliat Med. 2006; 9(1): 29-40.
• 14. Hudson JI, Wohlreich MM, Kajdasz DK, Mallinckrodt CH, Watkin JG, Martynov OV. Safety and tolerability of duloxetine in the treatment of major depressive disorder: analysis of pooled data from eight placebo-controlled clinical trials. Hum Psychopharmacol. 2005; 20(5): 327-341.
• 15. Thase ME, Tran PV, Wiltse C, Pangallo BA, Mallinckrodt C, Detke MJ. Cardiovascular profile of duloxetine, a dual reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine. J Clin Psychopharmacol. 2005; 25(2): 132-140.
• 16. National Institute for clinical excellence. Depression: management of depression in primary and secondary care. Clinical guideline No. 23. December 2004. Disponible a: www.nice.org.uk.
• 17. Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). National Clearing House. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanism and treatment recommendations. Disponible a: http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=4671&nbr=003405&string=neuropathic. S’hi ha accedit el 7 de juliol de 2006.
• 18. Saarto T, Wiffen PJ. Antidepresivos para el dolor neuropático (Revisión Cochrane traducida). A: La Biblioteca Cochrane Plus,2006 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traduït de The CochraneLibrary, 2006 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
• 19. Wiffen PJ, McQuay HJ, Edwards JE, Moore RA . Gabapentina para el dolor agudo y crónico (Revisión Cochrane traducida). A: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible a: http://www.update-software.com (Traduït de The Cochrane Library, 2006 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).