Dictamen

Ropinirol (nova indicació)Núm. 6, Abril 2008

• PDF del dictamen
• PDF del informe estàndard

Comparadors de referència: No hi ha comparadors amb la indicació aprovada i basat en l'evidència

• Justificació:

  Les mesures no farmacològiques són considerades el tractament d’elecció de l’SCI (suplements de ferro en cas de deficiència, evitar la cafeïna, tècniques de relaxació, etc.), encara que no han estat comparades amb assaigs clínics amb els fàrmacs que s’utilitzen en el maneig d’aquesta síndrome. En estudis a curt termini (màxim 36 setmanes), el ropinirol es va mostrar més eficaç que placebo (en pacients amb SCI de moderada a greu) en el resultat de les principals variables per valorar l’eficàcia en el tractament de l’SCI (variació en l’escala IRLS i proporció de pacients responedors segons CGI-I). És important considerar que aquestes variables són valoracions subjectives del pacient i del metge i que el grup placebo també va millorar la puntuació de l’IRLS. En l’actualitat no es disposa d’estudis randomitzats controlats a llarg termini on s’analitzi el fenomen de la progressió i tolerància de l’SCI degudes a l’ús de ropinirol. El ropinirol tampoc ha estat comparat amb pramipexol ni amb altres agonistes dopaminèrgics tradicionalment utilitzats per a l’SCI. El perfil d’efectes adversos de ropinirol dels assaigs coincideix amb els efectes adversos clàssics dels agonistes dopaminèrgics i és molt similar al de pramipexol. És destacable la important incidència de nàusees i vòmits i la possibilitat de somnolència. Presenta una pauta d’administració còmoda, un cop al dia, igual com pramipexol i altres agonistes dopaminèrgics. En el cas d’una dosi mitjana de 2 mg/dia, el cost seria de 0,94 euros/dia. Per a la dosi mínima de 0,25 mg/dia, és de 0,21 euros/dia i per a la dosi màxima de 4 mg/dia, és d’1,88 euros/dia.

• Lloc en la Terapèutica:

  L’SCI es caracteritza per una sèrie de símptomes, normalment benignes, sensitius i motors, de disconfort o necessitat urgent de moure les cames, que es manifesten en repòs o dormint, milloren amb el moviment i empitjoren durant la nit. D’origen no totalment conegut, sembla ser que hi està implicada principalment una alteració en la funció dopaminèrgica del sistema nerviós central i també una alteració del metabolisme del ferro i que podria ser hereditari. El tractament d’aquesta patologia implica mesures per millorar la qualitat del son i la pràctica de tècniques de relaxació i exercici físic. També s’ha d’investigar i tractar si hi ha deficiència de ferro. Si fos necessari tractament farmacològic, els agonistes dopaminèrgics són tradicionalment considerats medicaments de primera línea a utilitzar en SCI, tot i que només pramipexol i ropinirol tenen la indicació aprovada i cap no té estudis comparatius entre ells. Aquests medicaments poden causar “progressió” de l’SCI (empitjorament de la simptomatologia) o presentar “tolerància” (necessitat de més dosi). A més, el seu perfil d’efectes adversos pot complicar el seguiment de la pauta terapèutica. Per al tractament de l’SCI idiopàtica es recomana primer adoptar mesures sobre l’estil de vida i valorar la deficiència de ferro. Només quan la qualitat de vida és molt deficient, s’ha de valorar el risc-benefici d’utilitzar aquests medicaments.

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  Està indicat en el tractament simptomàtic de la síndrome de cames inquietes (SCI) idiopàtica de moderada a greu. Existeix una altra especialitat farmacèutica d’aquest mateix principi actiu amb la indicació aprovada per al tractament del Parkinson (Requip^®), que no avaluarem en aquest informe.

• MECANISME D'ACCIÓ

  Ropinirol és un agonista dopaminèrgic D2/D3 no ergolínic que estimula els receptors dopaminèrgics del cos estriat.

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  Els comprimits via oral es poden prendre amb aliments per millorar la tolerabilitat gastrointestinal. Es recomana ajustar individualment la dosi. Ropinirol s’ha de prendre just abans d’anar a dormir, encara que també es pot prendre fins a 3 hores abans de retirar-se a descansar. Inici tractament (setmana 1): es recomana començar amb una dosi de 0,25 mg, un cop al dia, durant dos dies. Si es tolera bé aquesta dosi, pot incrementar-se fins a 0,5 mg/dia durant la resta de la setmana 1. Pauta de tractament (setmana 2 en endavant): ajustament de la dosi: Setmana 2: 1 mg (un cop al dia)Setmana 3: 1,5 mg (un cop al dia)Setmana 4: 2 mg (un cop al dia)Setmana 5 ^*: 2,5 mg (un cop al dia)Setmana 6 ^*: 3 mg (un cop al dia)Setmana 7^*: 4 mg (un cop al dia) (^*)Per aconseguir una millora òptima en alguns pacients. No s’han investigat dosis superiors a 4 mg un cop al dia en pacients amb SCI. La resposta del pacient a ropinirol ha d’avaluar-se després de 3 mesos de tractament. Si s’interromp el tractament durant alguns dies, ha de reiniciar-se utilitzant l’ajustament de dosi indicat prèviament.

• DADES D'EFICÀCIA

  La majoria de pacients que presenten símptomes d’SCI poden ser tractats de manera exitosa amb mesures no farmacològiques, però la seva eficàcia no ha estat comparada en assaigs clínics. En cas de necessitar medicació, els agonistes dopaminèrgics són d’elecció. Al nostre país hi ha dos medicaments amb la indicació aprovada: pramipexol i ropinirol. L’eficàcia de ropinirol s’ha avaluat en set assaigs clínics,^6-12 randomitzats, doble cec i controlats amb placebo en aproximadament 1.140 pacients amb SCI primària. Tres d’aquests assaigs^7,8,11 tenen importants deficiències metodològiques. Els resultats de les principals mesures primàries d’eficàcia van ser la variació mitjana respecte del valor basal de l’escala d’avaluació de l’SCI (IRLS) i la impressió global clínica de millora (CGI-I). Canvi de l’escala IRLS respecte del valor basal en els tres assaigs principals:^6,9,12 diferència entre ropinirol i placebo, -2,5 (IC 95 %: -4,6 a -0,4), p = 0,0197; -3,1 (IC 95 %: -5,03 a -0,99), p = 0,0036; -3,7 (IC 95 %: -5,4 a -2), p < 0,001 (tant ropinirol com placebo van disminuir la puntuació inicial). Valoració de la proporció de pacients responedors amb la CGI-I:¹² 59,5 % en el grup de ropinirol comparat amb un 39,6 %, OR: 2,3 (IC 95 %: 1,4 – 3,8), p = 0,001. S’ha de considerar que l’IRLS és una escala de valoració amb deu preguntes subjectives que contesta el pacient. CGI-I¹⁴ és una escala numèrica que va del 0 al 7, on el metge valora quina impressió de millora té el pacient amb el tractament. La durada del tractament en la majoria dels assaigs va ser de 12 setmanes (només un assaig de 36 setmanes),¹⁰ amb dosis màximes de ropinirol de 4 mg/dia. Es desconeix quant de temps ha de durar el tractament i la freqüència de tolerància i progressió de l’SCI (observada amb altres agonistes dopaminèrgics) amb el ropinirol (en algun assaig se n’ha descrit algun cas).^5,7

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses
  En els assaigs clínics valorats, entre el 91 i el 82 % dels pacients en tractament amb ropinirol van presentar algun efecte advers enfront del 75-51 % dels pacients amb placebo. La majoria de les reaccions adverses més freqüents observades són les clàssiques dels agonistes dopaminèrgics (la més freqüent són les nàusees, més de 30 % dels pacients).

  Contraindicacions
  Hipersensibilitat al medicament o als seus excipients. Problemes d’intolerància a galactosa. Insuficiència renal i/o hepàtica greu. Embaràs, lactància i nens menors de 18 anys.

  Precaucions
  Evitar conduir o fer anar maquinària perillosa (atacs de somnolència). Pacients amb alteracions psicòtiques greus. Insuficiència hepàtica moderada. Patologia cardiovascular greu (risc hipotensió). Possibilitat de progressió de l’SCI. No s’ha d’utilitzar en SCI secundària ni per a acatísia i tasicinèsia per neurolèptics.

  Interaccions amb aliments i medicaments
  · Nens: no recomanat en nens menors de 18 anys.
  · Ancians: l’augment de la dosi ha de ser gradual segons resposta simptomàtica (aclariment renal disminuït).
  · Embaràs: contraindicat per manca de dades.
  · Lactància: contraindicat (pot inhibir la lactància).
  · Insuficiència renal i/o hepàtica: contraindicat en insuficiència renal i/o hepàtica greu.

  Utilització en grups especials
  Ajustament de la dosi quan s’inicia o s’interromp el tractament amb medicaments que inhibeixen l’enzim CYP1A2 del citocrom p450 o amb teràpia hormonal substitutòria. Neurolèptics i antagonistes dopaminèrgics d’acció central poden disminuir l’eficàcia del ropinirol.
  

Especialitats	Lab.\preu
Adartrel® 0,25 mg 12 comprimits recoberts amb pel·licula	GlaxoSmithKline // 2,53 €
Adartrel® 0,5 mg 84 comprimits recoberts amb pel·licula	GlaxoSmithKline // 32,13 €
Adartrel® 2mg 28 comprimits recoberts amb pel·licula	GlaxoSmithKline // 26,46 €

Aquesta avaluació ha estar revisada per la Fundació Instituc Català de Farmacologia (FICF) i per l'Agència d'Avaluació de tecnologia i Recerques Mèdiques (AATRM). Per a la seva realització s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixt d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, País Basc, Institut Català de la Salut, Aragó i Navarra.

Bibliografia

• 1. Fitxa tècnica d’Adartrel^® presentada pel laboratori GlaxoSmithKline. Disponible a: www.agemed.es . Accedit juliol 2006.
• 2. Medcalf P and Bhatia KP. Restless legs syndrome. Is treatable but under-reconigsed. BMJ 2006; 33; 457 458.
• 3. Anònim. Dopamine agonist for Restless Legs Síndrome. London New Drugs Group APC/DTC Briefing Document. October 2004.
• 4. Anònim. Managing patients with restless legs. Drugs and therapeutic Bulletin, nov. 2003; 41(11): 81-83.
• 5. Anònim. Ropinirole. La Revue Prescribe, july/august 2006; 26(274): 485-1/485-5.
• 6. Trenkwalder C et al. Ropinirole in treatment of restless legs síndrome: results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10 European countries. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 92-97.
• 7. Allen R et al. Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleep parameters in patients with restless legs síndrome. Sleep 2004; 27(5): 907-14.
• 8. Adler CH et al. Ropinirole for restless legs síndrome: a placebo-controlled crossover trial. Neurology 2004; 62: 1405-1407.
• 9. Bogan RK et al. Ropinirole in the treatment of patients with restless legs síndrome: a US-randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Mayo Clin Proc. 2006; 81(1): 17-27.
• 10. Montplaisir J, Karrasch J, Haan J and Volc D. Ropinirole is effective in the long-term management of restless legs syndrome: a randomized controlled trial. Mov Disord. 2006 Oct; 21(10): 1627-35.
• 11. Bliwise DL, Freeman A, Ingram CB, Rye DB, Chakravorty S and Watts RL. Randomized, double-blind, placebo-controlled, short-term trial of ropinirole in the restless legs syndrome. Sleep Med. 2005 Mar; 6(2): 141-7.
• 12. Walters AS et al. Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome. TREAT RLS 2: a 12-week, double-blind, randomized, parallel-group, placebo-controlled study. Mov Disord. 2004 Dec; 19(12): 1414-23.
• 13. Pellecchia MT et al. Ropinirole as a treatment fo restless legs síndrome in patients on chronic hemodiálisis. An open randomized crossover trial versus levodopa sustained release. Clin Neuropharmacol 2004; 27(4): 178-181.
• 14. Abetz L et al. The reliability, validity and responsiveness of the internacional restless legs syndrome study group rating scale and subscales in a clinical-trial-setting. Sleep Med. 2006 Jun; 7(4): 340-9.
• 15. The Internacional Restless Legs Syndrome Study Group. Validation of the internacional restless legs syndrome study group rating scale for restless legs syndrome. Sleep Med 2003; 4: 121-132.