Dictamen

Ziprasidona (nova indicació) Núm. 11 Novembre 2007

• PDF del dictamen
• PDF de l'informe estàndard

Comparadors de referència: Liti i antipsicòtics

• Justificació:

  No hi ha dades publicades enfront d’altres antipsicòtics.
  Hi ha dos assaigs publicats controlats amb placebo de tres setmanes de durada en què la ziprasidona es mostra superior.
  No s’ha publicat la seva utilitat en prevenció, en teràpia combinada ni a llarg termini.
  Les dades de seguretat publicades no confirmen els avantatges en la pèrdua de pes i descens de nivells de colesterol i triglicèrids. Pot provocar prolongació de caràcter lleu-moderat de l’interval QT.
  La seva pauta és similar a la dels altres antipsicòtics i el seu cost és dels més elevats.

• LLoc en terapèutica:

  Segons la Guia del NICE sobre el trastorn bipolar⁹, en els episodis de mania es poden utilitzar diversos fàrmacs com el liti (indicat en els episodis de mania i en la prevenció de nous episodis), valproat, carbamazepina i els antipsicòtics (diverses guies recomanen actualment l’ús dels atípics per la seva tolerabilitat).
  En general, els episodis maníacs responen al tractament més ràpidament i de manera més pronunciada que els episodis de depressió o els quadres d’esquizofrènia. A Espanya tenen aquesta indicació olanzapina, quetiapina, risperidona i ara ziprasidona. Encara que no hi ha comparacions directes entre ells, l’evidència actual fa suposar que en cas d’existir diferències d’eficàcia, aquestes serien petites.
  També resta pendent d’aclarir si es dóna una tendència diferent quant a la seguretat (hiperprolactinèmia, guany de pes, intolerància a la glucosa o dislipèmia).

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• NOVA INDICACIÓ APROVADA¹

  Tractament dels episodis maníacs o mixtos de gravetat moderada associats amb el trastorn bipolar. No s’ha establert la prevenció d’episodis en el trastorn bipolar.

• MECANISME D'ACCIÓ¹

  La ziprasidona és un antipsicòtic atípic antagonista dels receptors de la serotonina i de la dopamina (gran afinitat pels receptors 5HT_2A i dopaminèrgics tipus 2). També interacciona amb d’altres receptors serotoninèrgics (5HT_2C, 5HT_1D i 5HT_1A). Presenta una afinitat moderada pels receptors histaminèrgics H₁ i alfa-1 adrenèrgics. La ziprasidona inhibeix la recaptació neuronal de noradrenalina i serotonina.

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ¹

  La dosi recomanada en el tractament agut de la mania en adults és de 40 mg dos cops al dia, amb els àpats. La dosi diària es pot ajustar posteriorment segons resposta fins a un màxim de 80 mg dos cops al dia. Si es troba indicat, la dosi màxima recomanada es pot assolir al tercer dia de tractament.
  No s’ha establert el perfil de seguretat per sobre de 160 mg/d, i a més la ziprasidona es pot associar a prolongació de l’interval QT dosi-depenent, motius pels quals no s’ha de sobrepassar aquesta dosi màxima.

• DADES D'EFICÀCIA

  S’han publicat dos assaigs aleatoritzats controlats amb placebo, doble cec de tres setmanes de durada on s’avalua l’eficàcia en la mania^4,6. No s’han publicat assaigs comparatius enfront de cap antipsicòtic en el tractament d’aquesta patologia.
  
  Els dos estudis publicats van utilitzar el mateix disseny i variables de mesura. L’eficàcia es va mesurar amb l’escala Mania Rating Scale (MRS) inclosa a la Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia-Change Version (SADS-CV). També es van emprar les escales Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Clinical Global Impression Severity (CGI-S) per mesurar gravetat, CGI per millora i la Global Assessment of Functioning Scale.
  
  Es van aleatoritzar 210⁴ i 206⁶ adults amb mania bipolar aguda a ziprasidona o placebo (proporció 2:1). Es van definir com a pacients responedors els que disminuïen la puntuació de la MRS mayor o igual a 50 %. Es van permetre benzodiazepines per al tractament de l’ansietat, l’agitació i l’insomni, així com anticolinèrgics per tractar el parkinsonisme i propranolol per a l’acatísia. Inicialment els pacients tenien una puntuació basal mayor o igual a 14 a l’escala MRS.
  
  Les dosis mitjanes emprades van ser de 132 mg⁴ i 112⁶. Les reduccions de puntuació mitjana a l’escala MRS de ziprasidona i placebo van ser de -12,4 punts i -7,8 punts (diferència de 4,6 punts)⁴ i -11,1 i -5,6 (diferència de 5,5 punts)⁶. Els autors consideraven una diferència de 5 punts com la mínima clínicament rellevant. Les diferències van ser estadísticament significatives des del segon dia de tractament i al llarg de tot l’estudi. El nombre de responedors va ser de 50 % en el grup de ziprasidona i de 35 % en el de placebo⁴ i 46 % vs. 29 %⁶, respectivament. Hi va haver diferències estadísticament significatives a les variables secundàries a favor de la ziprasidona. Les diferències de pes entre els dos grups no van ser estadísticament significatives, tot i que un guany de pes superior o igual al 7 % es va donar en el 4,8 % del grup de ziprasidona enfront del 3,4 % en el grup placebo⁶. El consum de benzodiazepines va ser similar i molt elevat en ambdós grups (un 15 % i un 17 % a l’estudi de Potkin; en finalitzar l’altre estudi, el 31 % del grup ziprasidona i el 26 % del grup placebo havien pres benzodiazepines de llarga durada⁴, cosa que pot haver influït en les variables d’eficàcia i en l’aparició d’efectes adversos⁵). Aquest consum similar fa qüestionar-se la traducció clínica real dels paràmetres estadístics. Les dades d’ús d’anticolinèrgics i propranolol no consten a la publicació⁵. La taxa d’abandonaments va ser molt elevada (46,4 % i 38,8 % en els grups de ziprasidona, i 55,7 % i 45,5 % en els grups placebo^4,6), fet que compromet la validesa dels resultats atenent, a més, que es tracta d’un estudi de tres setmanes.
  
  Una metaanàlisi⁷ d’assaigs aleatoritzats i controlats amb placebo en el tractament de la mania en el trastorn bipolar amb diversos antipsicòtics atípics (aripiprazol, olanzapina, risperidona, quetiapina i ziprasidona), que va incloure dotze estudis amb monoteràpia i sis amb teràpia combinada (4.304 pacients), no va trobar diferències estadísticament significatives entre ells. Les millores van ser similars amb monoteràpia i amb teràpia combinada. Tot i així, els resultats són qüestionables per l’elevada heterogeneïtat per les diferents durades dels estudis inclosos, tipus de pacient (proporció amb psicosi, cicladors ràpids…), graus de severitat de la mania, taxes d’abandonament (30-80 %) i diferències de disseny.
  
  Sobre la base del document de l’EMEA sobre investigació del tractament i prevenció del trastorn bipolar⁸, els estudis adequats per establir l’eficàcia dels fàrmacs en el tractament de la mania haurien de tenir tres branques: placebo, tractament actiu i fàrmac d’estudi i una durada de 3-4 setmanes. A més de l’eficàcia, a curt i llarg termini, cal avaluar la capacitat del fàrmac per induïr el canvi de mania a depressió i la seva utilització en el tractament combinat. Segons aquest document, els criteris per establir resposta al fàrmac i millora no estan ben definits. També s’indica la conveniència de disposar del coeficient de fiabilitat entre els investigadors (Kappa) quan s’avalua un fàrmac amb escales. L’EMEA assenyala que quan es permet medicació concomitant que pugui afectar els resultats, aquesta s’ha de documentar amb detall i avaluar el seu possible impacte en l’eficàcia. Es podria dir que en general els estudis publicats no compleixen les recomanacions de l’EMEA sobre el disseny d’estudis de fàrmacs amb indicació en la mania bipolar.

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses:
  Les més freqüents (> 1 %) van ser: inquietud, distonia, acatísia, trastorn extrapiramidal, parkinsonisme, tremolor, mareig, sedació, somnolència, cefalea, visió borrosa, nàusees, vòmits, restrenyiment, dispèpsia, boca seca, hipersecreció salival, rigidesa musculoesquelètica, astènia i fatiga. Amb incidencia < 1 % es van notificar convulsions tonicoclòniques i hipotensió.
  Postcomercialització s’han notificat insomni, síndrome neurolèptica maligna, Torsade de pointes i hipersensibilitat.
  Poden aparèixer amb tractaments de llarga durada discinèsia tardana i altres quadres extrapiramidals tardans (els pacients bipolars són especialment vulnerables).
  La ziprasidona pot allargar l’interval QT en funció de la dosi.

  Contraindicacions:
  Hipersensibilitat a la ziprasidona o els seus excipients.
  Prolongació coneguda de l’interval QT. Síndrome congènita d’interval QT prolongat. Infart agut de miocardi recent. Insuficiència cardíaca descompensada. Arítmies tractades amb antiarítmics de classe IA i III.
  Tractament concomitant amb medicaments que perllonguin l’interval QT com antiarítmics de classe IA i III, triòxid d’arsènic, halofantrina, acetat de levometadil, mesoridazina, tioridazina, pimozida, esparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, mesilat de dolasetron, mefloquina, sertindol o cisaprida.

  Precaucions:
  Es recomana precaució en pacients amb bradicàrdia important. Les alteracions electrolítiques com la hipopotassèmia o la hipomagnesèmia augmenten el risc d’arítmia. Fer ECG en cardiòpates abans d’iniciar el tractament.
  Es recomana precaució a pacients amb antecedents de convulsions.
  Contè lactosa: els pacients amb intolerància a galactosa, insuficiència de lactasa de Lapp o problemes d’absorció de glucosa o galactosa no l’haurien de prendre.
  S’ha d’utilitzar amb precaució en els pacients amb factor de risc per ictus, per les dades observades amb alguns antipsicòtics atípics d’increment de risc en pacients amb demència.
  Precaució amb altres medicaments d’acció central i alcohol.

  Interaccions amb aliments i medicaments:
  L’administració amb liti no en va alterar la farmacocinètica, tot i que l’associació podria suposar risc d’interaccions farmacodinàmiques incloent-hi arítmies. Les dades d’administració conjunta amb valproat i carbamazepina són limitades; no obstant això, la dosi de 200 mg/d x 21 dies de carbamazepina va disminuïr un 35 % els nivells de ziprasidona.

  Utilització en grups especials ¹
  Embaràs:No es disposa d’estudis. Les dones en edat fértil en tractament amb ziprasidona haurien d’utilitzar un mètode anticonceptiu adequat.
  
  Lactància: Es desconeix si s’excreta a la llet. Cal interrompre la lactància si el tractament és necessari.
  
  Gen gran : Normalment no cal donar dosis menors, però s’ha de tenir en compte en més grans de 65 anys amb factors clínics que ho requereixin.
  
  Nens i adolescents : Seguretat i eficàcia no avaluades.
  
  Insuficiència renal: No es requereixen ajustaments de dosi.
  
  Insuficiència hepàtica: No es disposa d’experiència, i es recomana utilitzar amb precaució i considerar la presa de les dosis més baixes possibles.
  
  Conducció de vehicles : Pot causar somnolència i afectar la capacitat per conduïr i utilitzar màquines.

Especialitats	Lab.\preu
Zeldox® 20 mg, 56 càpsules dures	Pfizer// 131,91 €
Zeldox® 40mg, 14 càpsules dures	Pfizer // 40,31 €
Zeldox® 40 mg, 56 càpsules dures	Pfizer// 135,02 €
Zeldox® 60mg, 56 càpsules dures	Pfizer // 156,05 €
Zeldox® 80mg, 56 càpsules dures	Pfizer // 202,53 €
Zeldox® 10mg/ml suspensió oral 240 ml	Pfizer // 144,98 €
Zeldox® 20mg/ml 1 vial IM+ 1 ampolla	Pfizer // 21,98 €

Per a la seva realització s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixta d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, País Basc, Institut Català de la Salut, Aragó i Navarra.

Bibliografia

• 1. Fitxa tècnica de ZELDOX® (Pfizer S.A.). [actualitzat juliol 2006; accedit gener 2007]. Disponible a: https://sinaem.agemed.es:83/presentacion/principal.asp
• 2. Fitxa tècnica de GEODON® (Pfizer, NY). [actualitzat maig 2005; accedit gener 2007]. Disponible a: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm
• 3. Patel NC, Keck PE. Ziprasidone: efficacy and safety in patients with bipolar disorder. Expert Rev Neurother. 2006;6(8):1129-38.
• 4. Keck PE, Versiani M, Potkin S, West SA, Giller E, Ice K et al. Ziprasidone in the treatment of acute bipolar mani: a three-week, placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Am J Psychiatry. 2003;160:741-8.
• 5. Ross DE. Ziprasidone and mania [carta]. Am J Psychiatry. 2004;161(8):1503.
• 6. Potkin SG, Keck PE, Segal S, Ice K, English P. Ziprasidone in acute bipolar mania. A 21-day randomized, double-blind, placebo-controlled replication trial. J Clin Psychopharmacol. 2005;25(4):301-10.
• 7. Perlis RH, Welge JA, Vornik LA, Hirschfeld RMA, Keck PE. Atypical antipsychotics in the treatment of mania: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Clin Psychiatry 2006;67:509-16.
• 8. EMEA. Note for guidance on clinical investigation of medical products for the treatment and prevention of bipolar disorder. CPMP/EWP/567/98. [actualitzat abril 2001; accedit gener 2007]. Disponible a: www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/056798en.pdf
• 9. NICE Clinical Guideline 38. The management of bipolar disorder in adults, children and adolescents, in primary and secondary care. [actualitzat juliol 2006; accedit gener 2007]. Disponible a: http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=cg38niceguideline