Objectiu: Demostrar que administrant de forma separada la insulina regular i la insulina d'acció intermèdia (NPH) a la nit, en pacients amb diabetis tipus 1 (DM1), disminueix el risc d'hipoglucèmies nocturnes.

Disseny: Assaig clínic aleatori, obert, creuat, amb dues pautes terapèutiques i amb una durada de quatre mesos cadascuna d'elles.

Emplaçament: Hospital Universitari de Perusa, Itàlia.

Participants: 22 pacients amb DM1, procedents de les consultes externes de l'hospital, deu dones i dotze homes, d'edat 29 + 3 anys, i amb una evolució de la malaltia de 14 + 2 anys. Es van excloure els pacients incapaços de reconèixer la hipoglucèmia, per absència de símptomes i aquells que havien presentat hipoglucèmies severes.

Intervenció i mesures: Després d'un període d'inclusió d'un mes durant el qual el pacient seguia el tractament habitual, es van assignar de forma aleatòria els pacients a un d'aquest dos tractaments:

- administració de quatre dosis d'insulina diària: insulina regular abans d'esmorzar, dinar i sopar, i insulina NPH a l'hora d'anar a dormir, normalment entre les 22.30 i les 23 hores (tractament A).

- administració d'insulina regular abans d'esmorzar i dinar, i administració d'una barreja, d'insulina regular i NPH en el sopar (tractament B).

Els dos grups van seguir el tractament durant quatre mesos. Quan va finalitzar el tractament es van creuar els grups i va haver-hi un nou seguiment de quatre mesos més. Es van administrar les dosis d'insulina necessàries amb l'objectiu d'assolir glucèmies plasmàtiques basals, abans dels àpats i abans d'anar a dormir, de 5,0 a 6,7 mmol/L ( 90 a 120 mg/dL).

La dosi d'insulina regular que cal administrar en els àpats s'ajustà, basant-se en els nivells de glucèmia obtinguts: 1) abans d'aquest àpat i 2) en els obtinguts quatre o cinc hores després del mateix àpat del dia anterior i, si aquest era el sopar, dels obtinguts abans d'anar a dormir. La dosi d'insulina NPH administrada en el sopar o en el moment d'anar a dormir, s'ajustava segons les glucèmies obtingudes abans de sopar o d'anar al llit, respectivament.

Es van donar instruccions als pacients per mesurar les glucèmies capil·lars, abans d'administrar cada dosi d'insulina, en el moment de ficar-se al llit i cada dos dies a les tres de la matinada.

Per prevenir les hipoglucèmies nocturnes s'aconsellava prendre un ressopó, 20 g de carbohi-drats [ 20 g de pa i 60 ml de llet semidesnatada, si la glucèmia capil·lar quan el pacient anava a dormir era < 7,0 mmol/L ( < 126 mg/dL) en el tractament B; i < 6,0 mmol/L (< 108 mg/dL), en el tractament A]. En el cas que a les tres de la matinada el pacient presentés unes glucèmies < 4 mmol/L ( 72 mg/dL), se li aconsellava repetir la ingesta.

La variable principal de valoració va ser la freqüència d'hipoglucèmies nocturnes. Les variables de resultat secundàries van ser les glucèmies basals plasmàtiques, l'HbA1c i els mecanismes de resposta observats davant la hipoglucèmia experimental.

Resultats: El tractament A va ocasionar menys episodis d'hipoglucèmia nocturna que el tractament B (0,10 + 0,02 episodi/pacient-dia respecte de 0,28 + 0,04 episodi/pacient-dia; P = 0,002). Els pacients que s'assignaven al període de tractament A presentaven una mitjana de 2,8 episodis menys d'hipoglucèmia que els que s'assignaven al tractament B (IC: 95 %; 1,9 - 3,7). No van haver-hi episodis greus d'hipoglucèmia en ambdós grups.

Es van registrar 90 (29 %) hipoglucèmies nocturnes amb el tractament B i 28 (9,3 %) amb el trac-tament A [odds ràtio (OR): 3,1 (IC: 95 %; 2 - 5 ); P< 0,001].

Durant el temps en què seguien el tractament A presentaven un control de la glucèmia basal plasmàtica (GBP) millor que amb el tractament B, (7,6 + 0,2 mmol/L respecte de 8,9 + 0,5 mmol/L), (137 + 3,9 mg/dL contra 160 + 8,3 mg/dL). Les anàlisis de regressió múltiple van mos-trar una forta relació entre la quantitat de carbohidrats ingerida per corregir la hipoglucèmia nocturna i la GBP amb el tractament B ( R2 = 68,8 %; P < 0,001), i amb el tractament A ( R2 = 42 %; P = 0,007). Per contra, els nivells de glucosa plasmàtica nocturns es correlacionaven dèbilment amb la GBP si s'administrava el tractament B (R2 = 18,5 %; P = 0,046), i no va haver-hi correlació amb el tractament A (R2 = 0,17; P > 0,2); amb independència del tractament seguit, el 55 % de les variacions en la GBP s'explicaven per la ingestió nocturna de carbohidrats i només el 9,4 % era deguda als descens en els nivells de glucosa.

Conclusions: Els pacients amb DM1 que segueixen un tractament intensiu amb insulina haurien de desdoblar la dosi d'insulina nocturna, utilitzant insulina regular abans de sopar i insulina NPH en el moment de ficar-se al llit, per disminuir el risc d'hipoglucèmies nocturnes, per tenir controls de la GBP millors i per preservar millor els mecanismes de resposta davant la hipoglucèmia.

Font de finançament: Beca de la Juvenile Diabetes Research Foundation International.

Comentari crític: L'Estudi sobre el control i les complicacions de la diabetis (DDCT) demostrà que un millor control glucèmic de la DM1 disminuïa, de forma significativa, les complicacions microvasculars. Quan establim un control més estricte correm el risc d'ocasionar episodis freqüents d'hipoglucèmies, especialment nocturnes, en aquest tipus de pacients.

Aquest estudi demostra que administrant separadament, la insulina regular i la NPH, a la nit, es redueixen de manera important les hipoglucèmies nocturnes (en un 60 %), s'obté un control glucèmic millor, i la reducció de l'HBA1c en un 0,5 %.

A més a més hi ha una variabilitat dels nivells de glucèmia menor, amb aquest tractament. Els mecanismes de contraregulació hormonal responen millor, i hi ha una percepció de la hipoglucèmia major.

Aquesta mateixa pauta podria aplicar-se en els pacients amb DM2 que, després del fracàs del tractament amb antidiabètics orals, requereixen tractament amb vàries dosis d'insulina.

Encara que l'estudi va ser obert, la diferència observada entre ambdós tractaments, fa pensar que la causa no és deguda a la manca del control cec.

Actualment, en el mercat disposem de tractaments anàlegs a la insulina (insulina lispro i insulina aspart), que, probablement, produeixen els mateixos resultats a causa de la farmacocinètica i la farmacodinàmica d'aquests preparats, però per poder-ho assegurar, és necessari dur a terme un assaig clínic comparant ambdós tractaments ja que, fins i tot, són insulines més cares.