Objectiu. Conèixer nous usos de la metformina en: el tractament de l'obesitat infantil, la prevenció de la diabetis, la síndrome de l'ovari poliquístic, les alteracions metabòliques associades al virus de la immunodeficiència humana (VIH), la reducció de pes i l'esteatohepatitis no alcohòlica.

Disseny. Revisió no sistemàtica.

Resultats principals. Els autors fan un repàs del mecanisme d'acció del fàrmac, la farmacocinètica, les contraindicacions d'ús, la tolerància i els principals efectes adversos.

Ús habitual de la metformina en diabetis tipus 2. L'article revisa els efectes antihiper-glucèmics que presenta la metformina, la seva indicació en pacients obesos, amb o sense diabetis, per a la reducció de pes. Fent referència a diversos articles els autors consideren que la metformina en monoteràpia no augmenta el risc d'hipoglicèmia. També presten atenció als efectes no hipoglicèmics en pacients amb diabetis tipus 2, sobretot respecte a l'efecte beneficiós de la metformina en els factors de risc cardiovasculars.

Altres usos de la metformina
Ús pediàtric
Els autors de l'article consideren que utilitzar-la en la diabetis infantil preveu el guany de pes. En estudis duts a terme en adolescents obesos amb hiperinsulinèmia i història familiar de diabetis tipus 2, el tractament amb metformina durant 6 mesos disminueix un 1,3 % l'índex de massa corporal (IMC), un 40 % la insulinèmia, i, progressivament, la glucèmia. També causa disminució de pes en noies adolescents obeses que no perdien pes només amb dieta. Creuen que la metformina pot ser efectiva en la prevenció de l'augment de pes en infants que segueixen tractament amb fàrmacs psicotròpics com ara olanzapina, risperidona, quetiapina o àcid valproic.

Ús en la prevenció de diabetis
A un estudi, fet amb pacients amb un IMC mitjà de 34, la modificació de l'estil de vida disminueix el risc de diabetis el 58 %, i el 31 % amb metformina, respecte a placebo. Per tant, els autors afirmen que és una bona opció en la prevenció de diabetis en individus joves amb sobrepès i hiperglicèmia que no aconsegueixen modificar l'estil de vida.

Ús en la síndrome de l'ovari poliquístic
El tractament amb metformina millora els cicles menstruals i la funció ovulatòria en assaigs clínics varis. En dones amb síndrome de l'ovari poliquístic (SOP), la metformina pot ser més efectiva que el clomifè en la inducció a l'ovulació, un 34 % de dones van ovular en rebre metformina, respecte d'un 8 % que van prendre clomifè. La combinació de metformina i clomifè va provocar que un 90 % de dones ovulessin. La metformina preveu la hiperestimulació amb FSH i pot disminuir el risc d'embarassos múltiples durant el tractament de fertilitat. Presenta la categoria B durant l'embaràs i és usada en dones amb diabetis gestacional sense efectes teratogènics aparents.

Ús en anomalies metabòliques associades al VIH
L'ús de la teràpia antiretroviral, teràpia antiretroviral altament efectiva, Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART), en pacients afectats de VIH està associada a anomalies del metabolisme de la glucosa, inclosa la resistència de la insulina, la hiperinsulinèmia i la diabetis tipus 2. En aquest camp el tractament amb metformina està sent recentment investigat. Segons un assaig clínic revisat, el tractament en dosis altes de 850 mg, 3 cops per dia, durant 8 setmanes, sembla que reduiria la resistència a la insulina en pacients afectats de VIH amb teràpia HAART i resistència a la insulina i metabolisme anormal de la glucosa.

Ús en la reducció de pes
A l'article es considera que la metformina està indicada en individus obesos sense diabetis com un instrument per induir la pèrdua de pes. Disminueix l'IMC, els nivells d'insulina, la glucèmia postprandial i el colesterol total. Augmenta la sensibilitat a la insulina i l'HDL colesterol en adults no diabètics. La comparació de la metformina amb la sibutramina i amb l'orlistat en un assaig clínic revisat mostra una disminució significativament major de pèrdua de pes en el grup de la sibutramina. La metformina presenta bona tolerància amb efectes adversos gastrointestinals mínims.

Ús en l'esteatohepatitis no alcohòlica
Els revisors només han trobat un estudi clínic publicat fins ara en relació amb l'ús de la metformina en pacients amb disfunció hepàtica, i consideren que, en la resistència a la insulina, la teràpia amb metformina fa reversible l'hepatomegàlia, l'esteatosis i les anormalitats d'aminotransferasa, normalitza les transaminases en un 50 % i disminueix el volum hepàtic en un 20 %.

Conclusions. La metformina és un agent antihiperglicèmic, generalment ben tolerat i beneficiós per al risc vascular, en pacients amb diabetis. Pot considerar-se un tractament òptim en diabetis tipus 2, amb un control pobre en dieta i exercici. Presenta efectes demostrats en la resistència d'insulina, en la prevenció de la progressió a diabetis, en estats prediabètics, en adolescents amb diabetis tipus 2 i en dones no diabètiques amb SOP, per millorar la funció ovulatòria. Calen més estudis en aquestes noves àrees terapèutiques per ampliar els usos nous de la metformina.

Conflicte d'interessos. Els autors han rebut ajuts de la indústria farmacèutica.

Comentari crític. Aquest article sobre la metformina revisa l'acció del fàrmac en diabètics tipus 2, atenent a les indicacions i recordant-ne les contraindicacions d'ús. La seva eficàcia com a hipoglicemiant en diabetis tipus 2 és similar a la de les sulfonilurees, la tiazolidinediona i la insulina¹. El tractament combinat amb metformina de base és superior que amb l'ús de metformina sola¹. Els autors obren horitzons a nous usos de la metformina en estats prediabètics i en patologies que són factors de risc de la diabetis; és ben tolerada i estudis econòmics de salut suggereixen que el tractament amb metformina és cost-efectiu, i que és una opció efectiva en la prevenció de la diabetis², com per exemple en dones amb SOP³. Aquest article proposa que els usos en l'obesitat infantil, en la síndrome de l'ovari poliquístic, en la reducció de pes o en el VIH poden arribar a ser objectius terapèutics racionals de la metformina. També millora el control glicèmic en l'obesitat, contribueix a disminuir els factors de risc cardiovasculars⁴ i té efectes en la prevenció de les complicacions vasculars en obesos amb resistència a la insulina o a la diabetis tipus 2⁵. En pacients amb infecció per VIH i lipodistròfia el tractament amb metformina redueix la hiperinsulinèmia i els marcadors de risc cardiovasculars⁶. Cal tenir present, però, que els criteris d'inclusió dels articles revisats pels autors no han quedat especificats, cosa que fa difícil la valoració objectiva de l'article. Manquen més estudis que focalitzin la necessitat de la instauració del tractament amb metformina, en aquestes situacions, i analitzin l'estratègia terapèutica en pacients no diabètics amb risc de desenvolupar diabetis.

Un protocol de revisió de la Cochrane⁷ podrà aclarir alguns aspectes en relació amb l'ús en el control glicèmic, el control del pes i els efectes secundaris més freqüents. Per últim, volem mencionar un article de revisió sistemàtica recent sobre l'ús en la SOP, que proposa la metformina com a medicació de primera elecció, amb dades limitades per l'ús a llarg termini en dones joves i en fases inicials de l'embaràs⁸.

Bibliografia:

1. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: an update. Ann Intern Med. 2002 Jul 2;137(1):I50.
   
   

2. Slama G. The potential of metformin for diabetis prevention. Diabetis Metab. 2003 Sep;29(4 Pt 2):104-11.
   
   

3. Nestler JE. Should patients with polycystic ovarian syndrome be treated with metformin?: an enthusiastic endorsement . Hum Reprod. 2002 Aug;17(8):1950-3.
   
   

4. Despres J. Potential contribution of metformin to the management of cardiovascular disease risk in patients with abdominal obesity, the metabolic syndrome and type 2 diabetis. Diabetis Metab. 2003 Sep;29(4 Pt 2):53-61
   
   

5. Grant P. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man. Diabetis Metab. 2003 Sep;29(4 Pt 2):44-52.
   
   

6. Hadigan C, Rabe J, Grinspoon S. Sustained benefits of metformin therapy on markers of cardiovascular risk in human immunodeficiency virus-infected patients with fat redistribution and insulin resistance . J Clin Endocrinol Metab. 2002 Oct;87(10):4611-5.
   
   

7. Saenz A, Ausejo M, Mataix A, Fernandez-Esteban I, Rojas E, Pham B, Moher D. Metformin for type 2 diabetis mellitus (Protocol for a Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2003. Oxford: Update Software
   
   

8. Lord J, Flight I, Norman R. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis . BMJ 2003;327:951-5.
   
   

Revisors
Mercè López i Carlos Martín
EAP Passeig de Sant Joan