Objectiu. Determinar si el tacròlimus i el pimecròlimus són més eficaços i segurs que el placebo o els corticoides tòpics en el tractament de la dermatitis atòpica (DA).

Disseny. Metaanàlisi.

Font de dades. Es van revisar sense restricció d'idioma: Registre Cochrane d'assaigs clínics, Registre especialitzat del Cochrane Skin Group, Medline i Embase, revisió del llistat de referències bibliogràfiques a través d'una cerca en les webs de l'European Agency for the Evaluation of Medicinal Products i de la Food and Drug Administration (FDA). La validesa dels assaigs recuperats es va valorar mitjançant l'Escala de Jadad.

Selecció dels estudis. Criteris de selecció
1) Assaigs clínics aleatoris (ACA)
2) Comparació amb: placebo o tractament actiu (corticoide tòpic)
3) Constància en l'estudi de resultats d'eficàcia i efectes adversos

Mesures i resultats principals
Variable de resultat principal que mesurava l'eficàcia: Percentatge de pacients amb aclariment complet o gairebé complet de les lesions, valorat per l'investigador per al fàrmac pimecròlimus; percentatge de pacients amb una millora del 90 % respecte a l'inici del tractament (definint la millora com la desaparició de les lesions o la millora excel·lent per a l'investigador) per al fàrmac tacròlimus.

Variables secundàries: Valoració global de la resposta al tractament pel pacient, percentatge de pacients amb brots de DA, millora en la qualitat de vida. Valoració de la tolerabilitat: percentatge global de pacients perduts, percentatge de pèrdues per efectes adversos, percentatge de pacients amb infeccions de la pell i sensació de cremor cutània.

Es van identificar 46 ACA. 25 ACA van complir els criteris de selecció. 21 ACA tenien una puntuació igual o superior a 3 punts en l'Escala de Jadad (màxim: 5 punts). 14 ACA van incloure població pediàtrica, exclusivament o bé conjuntament, amb població adulta.

Producte i Concentració	N	Nre. d'estudis	Millora lesions- valoració metge OR (IC: 95 %)	Millora lesions-valoració pares OR (IC: 95 %)	Quan es va mesurar el resultat
Tacrolimus versus placebo
0,03 % 0,1 %	136	1	2,13 (de 1,24 a 3,68) 1,57 (de 0,88 a 2,81)	1,47 (de 1,06 a 2,04) 1,76 (de 1,31 a 2,36)	A les tres setmanes
0,03 % 0,1 %	656	3	4,50 (de 2,9 a 6,96) 5,62 (de 3,67 a 8,61)	3,31 (de 2,6 a 4,2) 3,59 (de 2,65 a 4,88)	A les 12 setmanes
Pimecròlimus 1% versus tractaments actius
Valerat de betametasona 0,1 %	87	1	0.22 (de 0,09 a 0,54)		A les tres setmanes
Acetònid de triamcinolona (tòrax i membres) + Acetat d'hidrocortisona 1 % (cara, genolls, zones intertriginoses)	658	1	Millora del règim combinat de corticoides (no s'ofereixen dades quantitatives)		A la setmana i a les 3 setmanes i als 6 mesos: millora. Als 12 mesos: absència de diferències entre ambdós tractaments. 41% de pèrdues en pacients tractats amb pimecròlimus.
Tacròlimus 0,03 %	141	1	0,71 (de 0,45 a 1,12)		A les sis setmanes
Pimecròlimus 1% quatre vegades per dia comparat amb:
Pimecròlimus 1 % dues vegades per dia	49	1	0,96 (de 0,40 a 2,33)
Tacròlimus versus corticoides febles
Acetat d'hidrocortisona 1 %	1.183	2	2,56 (de 1,95 a 3,36) amb tacròlimus 0,03 % 3,05 (de 2,12 a 4,40) amb tacròlimus 0,1 %		A les tres setmanes
Dipropionat d'aclometasona 0,1 %	143	1	3,94 (de 2,21 a 7)		A la setmana
Tacròlimus versus corticoides potents
Butirat d'hidrocortisona 0,1 %	570	1	0,73 (de 0,58 a 0,92) amb tacròlimus 0,03 % 0,95 (de 0,78 a 1,17) amb tacròlimus 0,1 %		A les tres setmanes
Tacròlimus versus corticoide potent (tòrax-esquena) + corticoide feble (cara)
Butirat d'hidrocortisona + Acetat d'hidrocortisona 1 %	968	1	1,67 (de 1,41 a 1,98)		A les 12 setmanes
Tacròlimus 0,03 % versus tacròlimus 0,1 %
	1052	6	3	0,89 (de 0,67 a 1,19)	A les tres setmanes
			3	0,03 % (de 0,80; 0,65 a 0,99)	A les 12 setmanes

Qualitat de vida: En dos ACA (pimecròlimus vs. placebo, fets en nens de 2 anys - 8 anys) els pares van referir una millora en aquest paràmetre. En tres ACA (tacròlimus 0,03 % i 0,1 % vs. placebo) també es va constatar una millora de la qualitat de vida, tant en nens com en adults. No van existir diferències entre ambdues concentracions de tacròlimus en la població infantil. No es van identificar estudis que comparessin aquests productes amb corticoides tòpics.

Pèrdues durant el seguiment: Van existir més pèrdues entre els pacients tractats amb placebo que entre els que van rebre pimecròlimus-tacròlimus. No van haver-hi diferències entre pimecròlimus i placebo quant a pèrdues a causa d'efectes adversos. Sí que van existir entre tacròlimus 0,03 % i 0,1 %, respecte a placebo (OR: 0,5; IC 95 %: de 0,3 a 0,84 i 0,47; IC 95 %:de 0,28 a 0,8, respectivament).

Efectes adversos: El percentatge d'envermelliment-sensació de cremor de la pell va ser superior amb pimecròlimus comparat amb valerat de betametasona 0,1 % (OR: 5,2; IC 95 %: de 1,92 a 14,3) i amb acetònid de triamcinolona més acetal d'hidrocortisona (OR: 2,38; IC 95 %: de 1,66 a 3,4). Tacròlimus de 0,03 % i 0,1 % va produir aquest mateix efecte amb més freqüència en comparació amb placebo (OR: 1,89; IC 95 %: de 1,43 a 2,5 i 2,08; IC 95 %: de 1,35 a 3,18, respectivament). Ambdues concentracions de tacròlimus també van produir aquest efecte amb més freqüència en comparació amb els corticoides tòpics. No van existir diferències en el percentatge d'infeccions cutànies entre pimecròlimus-tacròlimus i control (placebo o corticoide).

Conclusions. El tacròlimus és tan efectiu com els corticoides d'alta potència i més eficaç que els de baixa potència per al tractament de la DA. El pimecròlimus és menys eficaç que els corticoides d'alta potència i no existeixen actualment estudis comparatius amb corticoides de baixa potència (els més utilitzats en nens).

Conflicte d'interessos. No declarat.

Comentari crític. Aquesta metaanàlisi compleix els principals criteris de validesa exigibles a un estudi d'aquestes característiques (1). Té algunes limitacions que són conseqüència de les característiques d'alguns dels ACA inclosos: diversos temps de durada dels tractaments, DA en diversos estadis de gravetat i un ampli espectre de corticoides utilitzats com a comparació.

Crida l'atenció l'absència d'estudis que comparin l'eficàcia del pimecròlimus amb corticoides de baixa potència per al tractament de la DA lleu/moderada. Aquest fet és important, perquè aquest producte ha estat introduït directament al mercat per al tractament dels nens amb aquest tipus de DA. Se sap, tanmateix, la seva menor eficàcia en comparació amb corticoides d'alta potència.

Tant el tacròlimus com el pimecròlimus han de ser considerats actualment fàrmacs de segona elecció en el tractament de la DA (2), tenint en compte la manca d'informació existent en l'actualitat sobre les conseqüències del seu efecte immunomodulador a llarg termini.

Recentment, l'FDA (3,4) ha restringit el seu ús a nens de més de dos anys d'edat, sense permetre's en cap cas la seva utilització en nens més petits. Es recalca el fet que l'efecte d'aquests productes sobre el desenvolupament del sistema immunitari del nen és desconegut i que, en alguns ACA, en nens menors de dos anys, els tractats amb pimecròlimus van presentar una incidència més elevada d'infeccions del tracte respiratori superior que els tractats amb placebo. Tant pimecròlimus com tacròlimus, quan estigui indicat el seu ús, s'han d'aplicar durant períodes curts de temps (no de forma contínua) i sempre en la quantitat mínima necessària, ja que es desconeix la seva seguretat a llarg termini. Els nens que pateixen alguna immunideficiència no han d'utilitzar aquests productes. A més, s'insisteix en la seva utilització exclusiva com a fàrmacs de segona línia, únicament quan els corticoides siguin ineficaços o no es tolerin. El motiu que ha impulsat l'agència nord-americana a prendre aquestes mesures és un possible risc potencial de càncer associat a la seva utilització, actualment en fase d'estudi.

L'Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios ha elaborat recentment un informe en el qual, bàsicament, insisteix en les mateixes recomanacions de l'FDA (5).

Tot això situa, actualment, aquests fàrmacs com a segones opcions terapèutiques, i, en casos molt seleccionats, en el tractament de la DA. La DA lleu/moderada, que és la forma de presentació més freqüent en atenció primària, pot i ha de seguir tractant-se, en els seus brots, amb corticoides tòpics de baixa potència i emolients.

Bibliografia

1. CASPe. 10 preguntas para ayudarte a entender una revisión [Consultat: 10 de març de 2005]. URL disponible a: http://www.redcaspe.org/herramientas/lectura/10revision.pdf
2. National Institute for Clinical Evidence (NICE). Technology Appraisal 82: Tacrolimus and pimecrolimus for atopic eczema [Consultat: 1 d'abril de 2005].
URL disponible a: http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=217941
3. U.S. Food and Drug Administration. FDA issues public health advisory informing health care providers of safety concerns associated with the use of two eczema drugs, Elidel and Protopic [Consultat: 1 d'abril de 2005].
URL disponible a: http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2005/ANS01343.html
4. FDA Public Health Advisory. Elidel (pimecrolimus) Cream and Protopic (tacrolimus) Ointment. [Consultat: 1 d'abril de 2005].
URL disponible a: http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/elidel_protopic.htm
5. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Comunicación sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios. Nota informativa. elidel@ (pimecrólimus) y protopic@ (tacrólimus) y riesgo de tumores [consultat: 20 de maig de 2005]. Disponible a http://www.aepap.org/pdf/AEM-2.pdf

Revisor
José Cristóbal Buñuel
EAP Girona- 4