Introducció. El tractament del càncer, cada dia més eficaç, s'associa, però, amb efectes secundaris a curt i llarg termini. Un d'aquests efectes és l'afectació de la mucosa oral, que s'intenta prevenir amb diverses substàncies.

Objectiu. L'article avalua l'eficàcia dels diversos agents emprats en la prevenció de la mucositis oral dels pacients en tractament per càncer (quimioteràpia i radioteràpia), comparada amb altres intervencions potencialment actives (placebo o absència de tractament).

Disseny. Metaanàlisi de l'evidència disponible a les bases de dades de Cochrane, Medline i Embase, en els 2 darrers anys, atesa la darrera revisió de l'abril de 2004.

Criteris de selecció, recollida i anàlisi de les dades. Dels 202 estudis seleccionats inicialment (en relació amb el tractament del càncer i els efectes secundaris: mucositis, dolor, analgèsia, disfàgia, infecció sistèmica, durada de l'hospitalització, cost i qualitat de vida) s'han considerat, finalment, 71 assaigs clínics, amb dades sobre mucositis oral de 5.217 pacients amb càncer, tractats amb quimioteràpia o radioteràpia. Els països on s'han fet els assaigs són diversos [Europa (40 %), Amèrica del Nord (37 %), Japó, Índia, Turquia, etc. i 5 d'ells són estudis policèntrics amb participació de diferents països]. La major part dels estudis s'han fet en pacients adults (89 %), un estudi s'ha centrat exclusivament en població infantil i en els 7 estudis restants la població inclosa tenia d'un any a 70 anys. L'índex de Karnofsky del conjunt de pacients era > 60.

La causa d'exclusió de la majoria dels articles ha estat la manca d'informació disponible sobre mucositis. Per valorar la gravetat de les mucositis s'han establert 3 graus d'afectació: absent/lleu, moderada i severa. Els diferents tipus de càncers tractats en els pacients participants han estat els següents: de cap i coll en 35 assaigs (51 %), leucèmia en 5, tumors sòlids en 15, combinació de tumors hematològics i tumors sòlids en 13, no determinats en 3. El quimioteràpic més utilitzat ha estat el 5-Fluorouracil (5-FU) i la dosi total de radioteràpia ha estat de 60 a 74 Gy.

Els tractaments (o intervencions) avaluats han estat: aciclovir, alopurinol (glopejat), àloe vera, amifostina, antibiòtic tòpic, benzidamina, betacarotè, fosfat càlcic, camamilla, clorhexidina, claritromicina, àcid folínic, glutamina, factors de creixement de colònies granulocítiques i monocítiques (GM-CSF), mel, enzims hidrolítics, gel en glaçons, iseganan, factor de creixement de queratinòcits, misonidazole, cura oral (higiene bucal), pentoxifil·lina, povidona, prednisona, propantelina, prostaglandina, sucralfat, traumeel i sulfat de zinc.

L'eficàcia dels tractaments en tots els estudis s'ha mesurat amb la reducció del risc relatiu (RR) i addicionalment en alguns d'ells, amb el nombre de casos que cal tractar (NNT). La valoració de la pertinença dels diversos estudis, quant a metodologia i adequació als objectius de la revisió, s'ha efectuat per 2 revisors independents; el grau de concordança d'ambdós s'ha valorat amb l'índex de Kappa (IK).

Resultats. Dels 29 tractaments/intervencions estudiats en els assaigs solament 10 han mostrat alguna evidència de benefici, ja sigui per prevenir, o bé per reduir la severitat de la mucositis. Es mencionen, a continuació, per ordre d'importància, en funció de la reducció de l'RR i del nombre d'assaigs i de pacients inclosos:

· Amifostina: RR= 0,84 (95 %; interval de confiança [IC] 0,75 - 0,95) en la prevenció de mucositis moderada; RR= 0,60 (95 %, IC: 0,37 - 0,97) en la prevenció de mucositis severa; 7 assaigs amb 514 pacients (amb càncer de cap i coll en tractament radioteràpic); NNT= 10.

· Antibiòtic en pasta o pastilla: RR= 0,87 (95 %, IC: 0,79 - 0,97) en mucositis lleu; 2 assaigs amb 298 pacients (amb càncer de cap i coll); NNT= 13.

· Enzims hidrolítics: RR= 0,52 (95 %; IC: 0,36 - 0,74) en mucositis moderada; RR= 0,17 (95 %; IC: 0,06 - 0,52) en mucositis severa; 2 assaigs amb 149 pacients (amb càncer de cap i coll); NNT= 4.

· Gel en glaçons: RR= 0;63 (95 %; IC: 0,44 - 0,91) en mucositis lleu; RR= 0,43 (95 %; IC: 0,23 - 0,81) en mucositis moderada; RR= 0,27 (95 %; IC: 0,11 - 0,68) en mucositis severa; 2 assaigs amb 138 pacients (tractats amb 5-FU); NNT= 5.

· Altres (6) tractaments/intervencions que, amb menor grau d'evidència, han mostrat algun efecte beneficiós: benzidamina, fosfat càlcic, mel, tenir cura de la boca, povidona, sulfat de zinc.

· Sense evidència observada: betacarotens, camamilla, claritromicina sistèmica [significació estadística en el límit, RR: 0,69 (95 %; IC: 0,47 - 1,01)], clorhexidina, glutamina, GM-CSF, iseganan, factor de creixement dels queratinòcits, misonidazole, pentoxifil·lina, prednisona, propantelina, prostaglandina, sucralfat, traumeel.

· Es va observar un efecte perjudicial en els pacients que van rebre àcid folínic: RR= 3,65 (95 %; IC: 2,39 - 5,58) en mucositis lleu; RR = 2,38 (95 %; IC: 1,35 - 4,21) en mucositis moderada; un assaig amb 130 pacients (tractats amb 5-FU).

Pel que fa a les valoracions dels revisors s'ha constatat suficient concordança en les seves diferents valoracions referides a: aleatorització dels grups (IK= 0,88); ocultació del tractament (IK= 0,90); aclariment dels abandonaments (IK= 0,72) i càlcul de resultats (IK= 0,68).

Discussió i conclusions. Els autors relaten que l'actual revisió ha suposat incloure 19 estudis més, publicats en els 2 darrers anys, als que ja varen considerar en la seva darrera revisió. Per intentar disminuir el biaix que representaria la inclusió de les candidiasis orals, d'aparença clínica similar, van graduar la intensitat de les lesions de la mucosa per poder diferenciar-les més bé de cara al seu diagnòstic. Tanmateix, la graduació es va establir per poder quantificar millor els efectes de les diverses substàncies/intervencions estudiades.

En 10 de les 29 intervencions estudiades es va trobar alguna evidència de benefici, encara que de vegades dèbil, per a la prevenció o reducció de la severitat de les mucositis. Una intervenció, amb àcid folínic va resultar ser significativament pitjor que el placebo. De les 4 intervencions amb més evidència disponible, 3 d'elles van estudiar-se en pacients amb càncer de cap i coll (amifostina, antibiòtic tòpic, enzims hidrolítics) i una en pacients tractats amb 5-FU (glaçons de gel).

Respecte a les implicacions pràctiques, els autors consideren que els beneficis poden ser específics de determinats tipus de càncers i de tractament. Quant a la investigació, recomanen continuar l'avaluació a més llarg termini dels diferents agents estudiats, així com del seu efecte sobre la reducció del dolor oral, la disminució d'opiacis, la millora de la qualitat de vida i la reducció de la durada de les hospitalitzacions.

Conflicte d'interessos. Més de la meitat dels estudis (55 %) reberen suport o finançament extern. El 33 % (23/71) provingué de companyies farmacèutiques.

Comentari crític. Els autors refereixen els resultats d'una nova avaluació dels agents preventius per a les inflamacions de la mucosa oral que apareixen freqüentment en el tractament dels càncers, ja sigui amb quimioteràpia o amb radioteràpia solament, o bé amb tots dos conjuntament. L'anterior revisió Cochrane data del 2004 (1).

Es confirmen en l'actual revisió dels efectes preventius i també dels terapèutics, alguns dels agents anteriorment estudiats (amifostina, antibiòtic tòpic, enzims hidrolítics, glaçons de gel) i s'hi exclouen d'altres (alopurinol tòpic, GM-CSF), inicialment considerats com a beneficiosos en la revisió anterior.

En la revisió actual no s'inclou cap referència a agents anestèsics tòpics com la lidocaïna, més empleada com a tractament, ni tampoc s'inclou cap referència a la utilitat del sèrum bicarbonatat tòpic (o de glopejar solucions d'aigua amb bicarbonat), que és útil en el manteniment de la higiene bucal i en la prevenció de les sobreinfeccions candidiàsiques, freqüents en aquests pacients i, de vegades, de difícil diagnòstic diferencial en la pràctica diària respecte de la mucositis secundària a quimioteràpia i a radioteràpia (2).

Pel que fa a les mucositis estudiades, cal recordar que el quimioteràpic més emprat ha estat el 5-FU, de gran potencial destructor de la mucosa, pel seu efecte citotòxic. Igualment, els tumors de cap i coll tractats amb radioteràpia han estat els més nombrosos del conjunt; el seu tractament comporta la irradiació directa de la cavitat bucal amb els efectes secundaris que se'n deriven (mucositis, xerosi, cicatrius retràctils, radionecrosi, etc.)(2).

En definitiva, la revisió ens recorda l'existència d'alguns agents preventius o terapèutics que s'han d'utilitzar en els pacients que puguin presentar una mucositis bucal relacionada amb el càncer, situació que observarem cada vegada més en atenció primària i per a la qual ja existeixen protocols en la majoria d'ABS. Són els "protocols de cures pal·liatives" en els quals es preveu aquesta i d'altres alteracions i per a les quals es proposa emprar els mateixos o semblants agents, però dels que, malauradament, desconeixem, en moltes ocasions, la seva eficàcia real. Això justificaria la necessitat de continuar avaluant-los en el futur.

Bibliografia

1.Worthington HV, Clarkson JE, Eden OB. Interventions for treating oral mucositis for patients with cancer receiving treatment (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 2, 2004. Oxford: Update Software.
2.Fondrinier É, Pezet D, Gamelin É. Prise en charge et surveillance du patient cancéreux. Collection Abrégés de médecine. Issy-les-Moulineaux: Masson; 2003.

Revisor
Jordi Casals
EAP Pubilla Cases