L'ús gestacional dels inhibidors de la recaptació de serotonina (IRS) no s'associa amb un risc més gran d'anomalies fetals, però sí que s'han identificat alteracions del comportament neonatal. La Food and Drug Administration (FDA) ha introduït en la fitxa tècnica un avís a metges i pacients sobre les complicacions neonatals associades a l'exposició a IRS en el tercer trimestre, cosa que suggereix un mecanisme de toxicitat o abstinència i aconsella que es valori la seva disminució en el tercer trimestre com una opció per reduir o prevenir els símptomes.

Objectiu. Revisar l'evidència sobre la síndrome neonatal asociada a IRS i ajudar els clínics a guiar els pacients en el procés de valoració risc-benefici, amb un interès especial en:
- signes que caracteritzen la síndrome neonatal associada a IRS
- quantificació del risc de la síndrome
- inferències sobre el mecanisme farmacològic
- estratègies proposades per evitar o tractar la síndrome

Mètodes. Cerca bibliogràfica en les bases MEDLINE (1966 - feb 2005) i PsycINFO (1974 - feb 2005) amb paraules clau (serotonin síndrome, SSRI-discontinuation síndrome, SSRI, SNRI, second generation antidepressants agents, pregnancy, pospartum, lactation, breastfeeding, newborn, neonate i pharmacokinetics) i referències citades en els estudis.

Criteris d'inclusió: 1) exposició materna a IRS, clarament identificada com a mínim des del trimestre final d'embaràs fins al part, 2) existència d'avaluació neonatal. S'exclou un cas per prematuritat extrema (27 setmanes). Per a l'anàlisi, els estudis es divideixen en casos, sèries de casos i estudis de cohorts. El risc global (IC: 95 %) s'estima mitjançant el mètode exacte de Mantel-Haenszel.

Resultats principals. Casos. 18 casos (15 a terme, 3 prematurs -34/36 setmanes) amb exposició a paroxetina (11), fluoxetina (4), sertralina (1), citalopram (1) i venlafaxina (1). Tenen interès com a generadors de síndromes clíniques i hipòtesis que s'han d'avaluar en altres estudis, però hi ha un biaix de comunicació (casos més greus), informació limitada que no permeten calcular taxes d'aparició de reaccions adverses a medicaments (RAM).

Signes clínics més freqüents: tremolor/nerviosisme (11), augment del to muscular (11), alteracions digestives/alimentació (9) i destret (distress) respiratori (7). La mitjana, moda i mediana era de 4 signes per cas. En la meitat dels casos associats a paroxetina els signes apareixien en el naixement, la resta entre 12 h - 5 h dies després del part, cosa que suggereix toxicitat neonatal aguda i síndrome d'abstinència posterior. Possibles explicacions per a l'associació freqüent a paroxetina: 1) ISRS amb una afinitat farmacològica més gran pel transportador de serotonina, 2) màxima activitat antimuscarínica; 3) menor vida mitjana, i 4) el fet de no disposar de metabòlits actius. Els casos amb exposició a fluoxetina (vida mitjana perllongada, metabòlit actiu) suggereixen signes de toxicitat comparables als efectes adversos en adults.

Sèries de casos. Permeten identificar reaccions adverses rares que no apareixerien en assajos clínics i en poblacions excloses d'aquests, p.e. neonats; tenen les mateixes limitacions que els casos aïllats.

El registre de RAM de l'FDA conté 210 possibles casos: 57 complien criteris de síndrome d'abstinència neonatal amb símptomes similars als ja descrits, 37 van ser exclosos per aparició immediata dels símptomes més consistent més en toxicitat aguda que en abstinència.

La base de dades de l'OMS inclou 74 casos de 'síndrome d'abstinència neonatal' o 'convulsions neonatals' asociades a ISRS. El càlcul de la informació del component (IC), que identifica fàrmacs associats a RAM amb major freqüència de l'esperada, detecta una associació significativa com a grup i de forma individualitzada per paroxetina, fluoxetina, sertralina i citalopram, i també per l'ISRN, venlafaxina.

Cohorts. 9 estudis de cohorts compleixen criteris, 8 amb grup de control (sovint d'exposició precoç a IRS: qualsevol moment durant els primers 2 trimestres, però no el tercer). En la major part dels estudis, la cohort amb exposició tardana presentava exposició iniciada en qualsevol moment des de la concepció i mantinguda fins al moment del part.

Els estudis de cohorts proporcionen la informació de més qualitat disponible sobre signes perinatals, però poden tenir biaix de seguiment (avaluació neonatal no cega o no estandarditzada, biaix de record en els pares) i de selecció (altes taxes de no participació).

Les comparacions són difícils per variabilitat en el grup de control, disseny retrospectiu o prospectiu, definició de signes perinatals i variacions en el diagnòstic i tractament psiquiàtric matern (no adeqüadament controlat en les comparacions d'exposició precoç vs. tardana).

El risc de la síndrome definida com 'baixa adaptació neonatal' (nerviosisme, taquipnea, hipoglicèmia, hipotèrmia, hipotonia, destret respiratori, plor dèbil o absent, o dessaturació durant l'alimentació) associat a exposició tardana a fluoxetina era 3,3 (IC: 95 %; 0,5 - 22,5) i 8,7 (2,9 - 26,6) en 2 estudis, per a paroxetina 4,0 (1,2 - 13,1), i global a ISRS 3,5 (0,9 - 14,1).

La taxa de 'sobrestimulació serotoninèrgica' (mioclònies, agitació, tremolor, hiperreflèxia, emesi, moviments involuntaris i rigidesa), equivalent a toxicitat per ISRS, associada a fluoxetina/citalopram era 1,9 (1,1 - 3,2).

Síntesi de dades. En 5 estudis de cohorts comparables, el risc d''alteracions del comportament neonatal' associat a exposició tardana a IRS era de 3,0 (2,0 - 4,4). Els signes descrits en els estudis de cohorts, sèries de casos i casos eren similars. Els principals IRS en estudis i bases de dades de RAM eren paroxetina i fluoxetina.

El maneig es basava en tractament de suport en centres d'atenció especialitzats. No s'han descrit síndromes severes ni morts atribuïbles a exposició tardana a antidepressius.

Comentaris

· La similitud dels signes neonatals postexposició tardana intrauterina són similars a la síndrome de retirada en adults, sobreestimulació colinèrgica i síndrome serotoninèrgica.
Paroxetina i fluoxetina són els més freqüentment implicats, cosa que podria explicar-se per la farmacologia o les freqüències d'ús.
L'aparició en el temps i la intensitat dels signes neonatals estan relacionades amb dosis i durada del tractament, nivells d'activitat enzimàtica de síntesi i metabolisme de serotonina i disponibilitat de precursors de serotonina.

· Cal tenir en compte el ben documentat risc de depressió en l'embaràs en la valoració risc-benefici; seguir amb un tractament amb bona resposta i tolerància individual és una opció adequada a causa de la variabilitat individual.

· No es coneix la incidència de síndrome neonatal amb IRS específics. Per reduir el risc es pot valorar la retirada gradual del tractament unes dues setmanes abans de la data prevista de part (la fluoxetina pot retirar-se de cop per la seva llarga vida mitjana) i s'ha de reiniciar immediatament després del part. En individus de risc alt la disminució de la dosi pot precipitar una recurrència abans del part que complicaria la labor i el part, així com augmentar el risc de depressió postpart. Es desconeix l'efectivitat d'aquesta estratègia. Una altra limitació és la impredictibilitat del moment del naixement.

· L'educació del personal mèdic, llevadors/ores, infermeria i pares és bàsica, tant durant l'embaràs com en el període del postpart, per identificar els signes d'exposició tardana a IRS i assegurar que se'n fa el maneig adequat.

· Com a conclusió, la síndrome d'alteracions del comportament neonatal associada a exposició intrauterina tardana a IRS és habitualment lleu, autolimitada i similar a altres síndromes comunes com el còlic infantil; se'n desconeix, però, la freqüència, l'espectre de severitat i les intervencions terapèutiques.

Fonts de finançament. National Institute of Mental Health i National Institute of Child Health and Human Development.

Comentari crític. Des de l'aparició dels inhibidors selectius de la recaptació de serotonina, s'ha produït un augment important en la prescripció d'antidepressius, que actualment representen un dels grups de major prescripció.

Es discuteix si aquest augment és atribuïble a un increment del coneixement i presència de la depressió, un dels trastorns més freqüents en atenció primària, o a un canvi del que s'entén per depressió i una medicalització excessiva de la vida quotidiana.

En l'embaràs, cal limitar l'ús dels fàrmacs; els antidepressius, en general, estan classificats en la categoria C de l'FDA (d'administració només si el potencial benefici justifica els riscs). D'altra banda, la depressió materna s'associa a risc en l'embaràs i el part. En general, es recomana continuar/iniciar el tractament en cas de depressió major, o fins i tot, en cas d'episodi d'intensitat moderada o greu.

Els fàrmacs sobre els que es disposa de més informació són els antidepressius tricíclics (AT) i els ISRS (sobretot fluoxetina i paroxetina), en què, si bé no es pot descartar un petit risc de malformacions menors, no s'han descrit malformacions greus.

Revisora
Betlem Salvador
EAP Florida Sud