Presentació. La leucèmia limfocitària crònica (LLC) és una de les hemopaties limfoides malignes més freqüents; té una prevalença del 3-5/10⁵ als Estats Units d'Amèrica i és pròpia de gent gran (> 65 anys). Menys del 50 % d'LLC es diagnostica en la fase inicial asimptomàtica; la majoria es descobreixen en estudiar uns símptomes constitucionals (febre, sudoració nocturna i pèrdua de pes), adenomegàlia, anèmia o trombopènia. El diagnòstic diferencial és difícil de fer en les fases leucèmiques dels limfomes no Hodgkin, per l'encobriment clínic i histològic entre ambdues. La majoria dels pacients amb LLC moren a causa de la progressió de la malaltia o de les complicacions relacionades amb aquesta (infeccions, altres neoplàsies...).

El seu tractament amb clorambucil/ciclofosfamida es preveu per a les fases més evolucionades i s'estableix un seguiment regular per als estadis més inicials, històricament considerats de més bon pronòstic (Rai estadis 0-I, Binet estadi A). El seguiment el fa l'internista, en el 80 % - 90 % dels casos, després d'una avaluació inicial a càrrec de l'hematòleg.

Ara bé, els autors proposen que els pacients haurien de ser addicionalment classificats, amb l'ajut de moderns marcadors pronòstics, en 3 subgrups de diferent risc de progressió de la malaltia (baix, mitjà i alt), ja que un 30 % - 50 % d'aquests casos inicials asimptomàtics (tan sols detectats per la presència de limfocitosi a l'hemograma) evolucionaran de forma agressiva, progressant ràpidament. La difusió d'aquests nous marcadors pronòstics és l'objecte de l'article.

Tipus d'article. Revisió, no sistemàtica, però àmplia i actualitzada (90 articles; la meitat, del 2001 ençà).

Contingut. La limfocitosi asimptomàtica no sempre és secundària a LLC o a càncer. En una sèrie de 280 pacients amb limfocitosi a l'hemograma (> 5 x 10⁹ limfòcits/l), comprovada almenys en dues ocasions, el 51 % es va resoldre espontàniament, el 30 % eren LLC, el 8 % altres malalties limfàtiques malignes, l'1 % hepatitis C i el 9 % no tenia diagnòstic específic.

Avui dia, l'LLC es diagnostica amb la immunofenotipificació, mitjançant la citometria de flux, que detecta la presència de població monoclonal de limfòcits B, amb immunofenotip característic (coexpressió de CD19, CD20, CD23 i CD25 en la membrana cel·lular, amb expressió dèbil d'immunoglobulines de superfície). Aquest patró específic diferencia l'LLC dels limfomes i de les altres leucèmies limfoides que comporten immunofenotips diferents. Al mateix temps, aquest patró específic també permet classificar en el mateix subgrup de l'LLC, el limfoma limfocític de cèl·lules petites (small lymphocytic lymphoma) diagnosticat en la biòpsia d'un nòdul limfàtic d'un pacient que no presenti limfocitosi (amb recompte de limfòcits < 5x10⁹/l), però que presenti el mateix immunofenotip, considerant les dues entitats com una sola (criteris OMS).

Una nova entitat a diferenciar és l'anomenada "limfocitosi monoclonal de cèl·lules B", existent en un 0,5 %-1 % de la població, de la qual es desconeix el risc de desenvolupar hemopatia limfoide maligna. S'aconsella excloure possibles causes conegudes de limfocitosi (limfomes, infeccions, malalties autoimmunes, fàrmacs...) i fer un seguiment anual dels pacients, sense etiquetar-los de malalts per les conseqüències que es derivarien de la limfocitosi monoclonal.

Quant al pronòstic de l'LLC, en els darrers 30 anys s'han emprat els sistemes de Rai i de Binet, que valoraven la presència o absència d'adenomegàlies, visceromegàlies (melsa, fetge), citopènies (anèmia, trombopènia) i establien diversos nivells o estadis amb diferents mitjanes de supervivència estimada. Un altre aspecte considerat en la valoració pronòstica ha estat el temps en què es dobla el nombre de limfòcits que, si era inferior a 12 mesos, comportava menor supervivència mitjana.

Més recentment, s'han identificat uns marcadors biològics moleculars, que permeten diferenciar els pacients amb formes clíniques més agressives d'LLC dels pacients amb formes més indolents. Amb la tècnica d'hibridació in situ per fluorescència s'han descobert anomalies citogenètiques en un 80 % de pacients amb LLC. Les més observades van ser les següents: 13q- (65 %), trisomia 12 (20 %), 11q- (10 %) i 17p- (5 %).

Els pacients amb les delecions 17p- o 11q- tindrien el pitjor pronòstic segons estudis alemanys, mentre que un cariotipus normal o la deleció 13q- comportaria un pronòstic millor, restant en situació de risc intermedi els pacients amb trisomia 12. Els autors consideren que s'haurien d'estandarditzar les proves d'hibridació en el diagnòstic de nou de pacients amb LLC, per l'actual disponibilitat d'aquestes proves, ja que permetrien establir la indicació de tractament de les leucèmies que comportin pitjor pronòstic, sense haver d'esperar a comprovar clínicament la seva mala evolució. Un altre marcador pronòstic independent dels anteriors, si bé no tan disponible per la seva complexitat tècnica més gran, és la mutació del gen de la regió variable de les cadenes pesades de les immunoglobulines (IgV_H); s'observa en un 50 % d'LLC, i millora el seu pronòstic (supervivència mitjana de 25 anys en els pacients a qui es detecta vs. supervivència de 8 anys en qui no es detecta).

Els pacients asimptomàtics de diagnòstic recent, amb categoria de risc baix tenen una esperança de vida d'uns 15-20 anys, mentre que la dels categoritzats de risc mitjà és de 10 anys. Això no obstant, tots els pacients d'ambdues categories haurien de ser controlats de manera similar, amb visites regulars cada 6-12 mesos per a revisió de símptomes, examen clínic i sol·licitud d'hemograma.

Ara bé, malgrat tenir baixa incidència de progressió de la malaltia (observada en el 28 % dels pacients), els pacients de risc baix i mitjà poden presentar complicacions relacionades amb la malaltia leucèmica (el 38 % moren per infeccions o segona neoplàsia). S'estima que el risc de segona neoplàsia no limfoide en els pacients amb LLC és el triple del risc poblacional normal, per la qual cosa s'aconsella un cribratge regular dels càncers de mama, còlon, cèrvix i pròstata, així com la necessitat d'abandonar el tabaquisme i la necessitat d'exploració cutània anual amb la recomanació de la convenient protecció solar.

Pel que fa a la transformació de Richter (aparició de limfomes en el 5 %-10 % d'LLC) s'hauria de sospitar que es pateix amb l'aparició de febre, sudoració nocturna, pèrdua de pes, augment d'adenomegàlies i del nivell de lactatdeshidrogenasa (LDH) amb absència d'hemòlisi. Aquests pacients han de ser ràpidament biopsiats als efectes de l'oportú diagnòstic i tractament quimioteràpic, malgrat el seu pobre pronòstic.

Respecte als pacients amb LLC i infeccions recidivants, s'hauria de descartar l'existència d'hipogammaglobulinèmia, que comportaria l'administració periòdica d'immunoglobulina inespecífica (cada 3 setmanes). A tots els pacients se'ls indicarà la vacunació antineumocòccica (cada 5 anys) i l'antigripal (anual). Per als pacients amb quimioteràpia amb fludarabina o alemtuzumab, susceptibles d'infeccions oportunistes (pneumocystis, cytomegalovirus, aspergillus, cryptococcus) i de reactivació de varicel·la zòster per la depleció de limfòcits T que comporta la quimioteràpia, es preveu l'antibioteràpia preventiva.

Tot i això, el risc d'infecció/reactivació existeix durant tot l'any després del tractament quimioteràpic.

Quan apareix anèmia i plaquetopènia en pacients amb LLC de diagnòstic recent cal descartar l'anèmia hemolítica autoimmune (10 % dels pacients) i l'aplàsia pura de cèl·lules vermelles (1 %) abans de reclassificar i d'assignar al pacient un nivell d'afectació més elevat (Rai estadi III o IV) i de considerar l'inici de quimioteràpia. L'augment de reticulòcits, de bilirubina indirecta i d'LDH amb un test de Coombs directe positiu diagnostica l'anèmia hemolítica autoimmune; la segona es diagnostica amb l'estudi del moll de l'os.

L'anèmia hemolítica autoimmune pot ser deguda a autoanticossos "calents" (IgG) o a anticossos "freds" (IgM). Això, però, té implicacions terapèutiques, ja que les LLC amb anèmia hemolítica per anticossos calents responen al tractament amb immunosupressors (corticoides, ciclosporina), amb anticossos anti-CD20 rituximab o amb esplenectomia; teràpia que s'ha de considerar prèviament a la quimioteràpia. En canvi, l'anèmia hemolítica per crioaglutinines no respon als anteriors tractaments i requereix quimioteràpia. L'anèmia aplàsica es tracta inicialment amb ciclosporina.

La púrpura trombocitopènica idiopàtica s'observa en el 5 % d'LLC i es tracta de manera similar a l'anèmia autoimmune per anticossos calents (corticoides inicialment, ciclosporina, rituximab i esplenectomia, fins a quimioteràpia per a les que no responen).

Així doncs, per als pacients d'alt risc amb una expectativa de vida de menys de 8 anys (2-4 anys en els pacients amb 17p-), els autors aconsellen un seguiment regular amb controls cada 3-6 mesos dels pacients asimptomàtics. Per als pacients que presenten símptomes (febre, sudoracions nocturnes, pèrdua de pes, astènia, limfadenopatia o esplenomegàlia) s'hauria d'excloure l'existència d'infecció i de malalties comunes amb similar simptomatologia (depressió, malalties digestives, iatrogènia medicamentosa...) abans de derivar-los a oncologia per a tractament quimioteràpic.

El tractament quimioteràpic de referència en els últims 40 anys ha estat el clorambucil, amb una mitjana de resposta parcial del 40 % (5 % amb remissió completa), al qual s'ha afegit en els darrers 20 anys la fludarabina (30 % de remissions completes i major supervivència lliure de malaltia, però sense aconseguir perllongar l'esperança de vida). Assajos en fase III estudien actualment l'eficàcia de les combinacions de clorambucil amb fludarabina i de fludarabina amb ciclofosfamida, pendents d'avaluar la supervivència a llarg termini.

Avenços més recents han estat la introducció dels anticossos dirigits contra les proteïnes específiques expressades pels limfòcits B de l'LLC. Són els anticossos monoclonals anti-CD20 rituximab, que administrats concurrentment o en seqüència amb la fludarabina aconsegueixen remissions completes del 28 % al 90 % i sembla que milloren la supervivència mitjana (assajos en fase II). Una eficàcia més gran s'aconsegueix en règims de combinació de rituximab amb fludarabina i ciclofosfamida, però a canvi de major toxicitat per al malalt (67 %-90 % de remissions, també en fase II).

Els autors recomanen per als pacients menors de 70 anys amb bon estat general un abordatge quimioimmunoteràpic (anticossos monoclonals més un antagonista de la síntesi de purins amb/sense ciclofosfamida). Per als pacients majors de 70 anys amb bon estat general, qualitat i esperança de vida > 5 anys també aconsellen una teràpia agressiva. Finalment, per als pacients amb delecions 17p- i 11q- s'aconsella el trasplantament al·logènic, per als més joves, quan no s'aconsegueixi una remissió completa o quan aparegui recaiguda després de la quimioteràpia.

Resumint, les noves eines que s'utilitzen per al diagnòstic i pronòstic, així com els avenços recents del tractament ens possibilitaran conèixer millor la història natural de l'LLC i, a la vegada, establir un tractament individualitzat del pacient, en funció del seu propi risc personal.

Fonts de finançament. National Cancer Institute and The University of Iowa/Mayo Clinic Lymphoma SPORE (CA97274).

Conflicte d'interessos. Potencial conflicte d'interessos per beques rebudes de D.S. Zent (Berlex, Genentech) i per beques pendents de T. Shanafelt (Berlex Corp.).

Comentari crític Article d'actualització d'una de les hemopaties malignes més freqüents i pròpies de la gent gran, conjuntament amb les síndromes mielodisplàsiques i el mieloma múltiple. L'article recorda precisament l'existència d'una limfocitosi monoclonal de cèlules B, de la qual es desconeix el risc d'evolució a hemopatia limfoide, però es sospita un comportament semblant al de la gammapatia monoclonal de significat incert, que en part evoluciona a mieloma amb el decurs dels anys. L'article refereix també les aportacions de la immunofenotipificació al diagnòstic de les hemopaties limfoides que ha comportat, entre d'altres coses, la unificació de l'LLC i del limfoma limfocític de cèl·lules petites en una mateixa categoria, en l'actual classificació d'hemopaties de l'OMS (1-2).

Els autors destaquen les aportacions més recents de la citogenètica i de la biologia molecular en l'estudi de les hemopaties limfoides, que permetrien establir tres categories de diferent valor pronòstic, amb les consegüents implicacions que es derivarien per a un tractament i seguiment més individualitzat dels pacients amb LLC, més d'acord amb el perfil de risc personal propi de cada pacient.

Respecte al tractament de referència amb quimioteràpia (clorambucil/fludarabina amb ciclofosfamida més recentment), caldria incloure la immunoteràpia (rituximab) i considerar el trasplantament al·logènic per als pacients més joves amb bon estat general (performance status) i un tractament de suport general per als pacients més grans (>70 anys) o per als pacients més joves amb mal estat general.

Bibliografia

1. Rozman C. Noves classificacions dels limfomes malignes. Annals de Medicina 2000; 83: 199-202.
2. World Health Organization Classification of Tumours. Tumours of haematopoyetic and lymphoid tissues. Lyon: IARCPress; 2001.

Revisor
Jordi Casals
EAP Pubilla Cases