Autorització de nous fàrmacs. Durant el desenvolupament d'un nou fàrmac (d'una nova entitat molecular) es fa una avaluació d'aquest des de diferents punts de vista: models moleculars, in vitro i en models animals, abans de provar el fàrmac en voluntaris sans (assajos en fase I) i en pacients (assajos en fase II i III).

La legislació europea estableix que per a la seva autorització és suficient avaluar-ne la qualitat, l'eficàcia i la seguretat, sense que hi hagi cap requeriment de comparació respecte del tractament estàndard existent, tot i el valor obvi d'aquestes avaluacions. Mentre que alguns nous fàrmacs representen més avenços en el maneig d'una malaltia, la majoria dels nous productes comercialitzats cada any no ofereix avantatges terapèutics significatius sobre els tractaments establerts.

Sobre la protecció de la patent. Tot fàrmac nou pot legalitzar-se i protegir-se comercialment per patents (per cobrir diferents aspectes com ara el procés de fabricació, la formulació, les indicacions d'ús, i qualsevol nova sal o isòmer de la molècula). Durant el temps de durada de la patent, la companyia farmacèutica recupera les despeses d'investigació i de desenvolupament del fàrmac i n'obté beneficis.

Per obtenir els màxims beneficis, una de les estratègies és desenvolupar noves formulacions o derivats quan s'apropa la fi de la patent, i acompanyar-los d'una promoció intensa.

Canvis en la formulació. Canviar la formulació d'un producte pot ser beneficiós si es demostren millores en la seva seguretat, eficàcia, administració o en l'adhesió del pacient al tractament. Sovint, però, en el moment que es fa el llançament del fàrmac, no hi ha una evidència prou bona dels avantatges clínics associats al canvi de formulació que suggereixi que es vol obtenir una millora en la curació del pacient, en lloc d'una protecció del medicament en el mercat. Per exemple, és qüestionable el benefici de canviar la formulació habitual d'un medicament per tabletes liofilitzades o liotabs (formes flash) o formes d'alliberament modificat. En alguns casos, els canvis de formulació coincideixen amb la retirada de la formulació original, però són previs a l'aparició del genèric amb les modificacions de tractament que això implica per a pacients i professionals.

Formes d'alliberament modificat. Modificant les propietats de l'alliberament d'una formulació oral es pot allargar l'efecte d'un fàrmac. En alguns casos, fer-ho pot ser beneficiós, per exemple, per perllongar l'acció de fàrmacs d'acció ràpida com ara la nifedipina, per reduir la seva freqüència d'administració (ex.: en la morfina) o per reduir les fluctuacions dels nivells plasmàtics (ex.: en el liti). Tot i així, aquest tipus de desenvolupament també pot servir per minimitzar l'impacte de l'expiració de la patent sense que hi hagi beneficis clínics significatius per al pacient.

Associacions de fàrmacs. Un altre exemple per allargar la vida del producte és combinar-lo amb un o més principis actius i obtenir, així, una nova patent. Sovint se suggereix que reduint el nombre de comprimits, es millora l'adhesió del pacient al tractament, encara que habitualment no hi ha dades d'aquest benefici clínic basades en bones evidències. Per exemple, l'alendronat associat a la vitamina D no evita la necessitat de prendre també calci. A més de ser potencialment més cares, les associacions en dosis fixes poden afavorir la prescripció combinada i reduir la flexibilitat quant a la millora del control de la malaltia. En alguns casos, la disponibilitat de la combinació fa que el prescriptor canviï el fàrmac inicial (ex.: els casos de pacients en tractament amb beclometasona inhalada que requereixen un betaagonista de llarga durada i, per això, se'ls modifica el corticoide per algun altre que existeixi combinat).

Productes de segona generació. La majoria dels fàrmacs comercialitzats estan formulats com una barreja 50 : 50 dels dos isòmers moleculars del fàrmac (barreja racèmica). Els dos isòmers (anomenats enantiòmers), de composició química idèntica, són imatges especulars (en forma levo o S i forma dextro o R). Aquesta diferència estructural s'anomena quiralitat. La quiralitat pot tenir conseqüències en l'acció farmacològica, però el canvi del racèmic per un sol dels enantiòmers també s'utilitza per crear "nous" productes. Teòricament, hi ha avantatges potencials, com ara millores en l'índex terapèutic, que augmenten la potència i la selectivitat i que redueixen els efectes secundaris, millores en l'inici i durada de l'efecte o en la possibilitat d'interaccions. Però, com amb la resta de "nous" fàrmacs, cal que els avantatges teòrics es tradueixin en una millor seguretat o eficàcia clíniques.

Exemples d'enantiòmers:

Levocetirizina. Enantiòmer actiu de la cetirizina; cap assaig publicat compara directament la levocetirizina vs. la cetirizina.

Esomeprazole. Tant l'omeprazole S com l'R són profàrmacs que passen a la forma activa en les cèl·lules parietals; la forma activa no té isòmer quiral de manera que les diferències estructurals entre els profàrmacs no s'han de tenir en compte. Els assajos comparatius d'esomeprazole vs. altres inhibidors de la bomba de protons utilitzen dosis de 2 a 4 vegades més altes d'esomeprazole que de fàrmac comparador.

Escitalopram. No hi ha evidència clara que recolzi la promoció de l'escitalopram com a més efectiu o més ràpid que el citalopram. En alguns assajos comparatius s'han trobat diferències de significació estadística limítrof i de rellevància clínica discutible.

Metabòlits i anàlegs. El principi de l'isòmer actiu a partir d'una barreja racèmica es pot estendre al del metabòlit actiu. Un exemple recent és el canvi de la terfenadina per la fexofenadina, que és un metabòlit actiu seu, amb activitat antihistamínica i menys cardiotoxicitat. El reemplaçament que va implicar la retirada de la terfenadina va trobar en la fexofenadina una alternativa òbvia.

Loratadina. Un altre exemple de "canvi pel metabòlit" és el de la loratadina per la desloratadina. Cap estudi publicat les ha comparades, per la qual cosa, no hi ha cap raó per a la prescripció d'un fàrmac més car. A Anglaterra, la retirada de la loratadina quan encara no hi havia disponible l'especialitat farmacèutica genèrica (EFG) va incentivar un important traspàs cap a la desloratadina.

Pregabalina. És l'enantiòmer S del neurotransmissor de l'àcid gammaaminobutíric (GABA); la gabapentina és un dels seus anàlegs. En estudis preclínics (in vitro i en animals), la pregabalina té més afinitat pels receptors, sense que estigui clar com això es tradueix en un avantatge clínic. Coincideixen el llançament de la pregabalina i l'aparició de la gabapentina en EFG. El principal estudi amb fàrmac comparador actiu no està publicat i compara pregabalina 600 mg/dia amb amitriptilina 75 mg/dia amb resultats favorables a l'amitriptilina. No hi ha cap evidència que la pregabalina sigui més ràpida i no s'ha publicat cap assaig comparatiu amb gabapentina o carbamazepina. Els efectes secundaris pregabalina-gabapentina són similars.

Tot i la manca de dades que demostrin un benefici superior amb la pregabalina, existeix una forta promoció i un augment del seu ús, potser també perquè a causa del dolor neuropàtic, disposa de poques alternatives; però no hi ha cap evidència per utilitzar la pregabalina, en comptes de la molt més econòmica gabapentina genèrica.

Conclusions. L'ús de genèrics és essencial per permetre al Sistema Nacional de Salut finançar tractaments efectius amb recursos limitats. Els esforços dels prescriptors en aquest sentit poden diluir-se entre les estratègies dels productors que busquen allargar els beneficis quan s'apropa la fi de la patent. Els canvis en la formulació, l'associació de dos o més fàrmacs, els metabòlits o les formes isòmeres són fortament promocionats com a novetats per al benefici únic dels pacients.

En realitat, aquests productes no solen oferir avantatges clínics sobre els productes ja existents i, generalment, no han estat comparats amb aquests. En el millor dels casos es malbaraten els diners del Sistema de Salut i, en el pitjor, s'incentiva l'ús estès de medicaments amb dades de seguretat limitades i es malgasta el temps dels professionals que afronten les modificacions de tractament.

Aquests factors emfasitzen la necessitat que els prescriptors estiguin a l'aguait de les estratègies de la indústria i qüestionin la promoció dels nous medicaments. Únicament a través d'una avaluació més crítica durant el procés de registre del fàrmac, que inclogui comparacions amb els tractaments establerts i no només amb placebo, es pot arribar a aconseguir que la introducció de nous medicaments estigui més dirigida cap a les necessitats dels pacients que cap a les de la indústria.

Comentari crític. L'article revisa algunes estratègies de mercat en el món del medicament i el seu impacte en pacients, prescriptors i en el Sistema de Salut.

En tractar-se d'una publicació britànica, potser trobarem l'inconvenient que alguns dels exemples no s'han comercialitzat al nostre país, tot i que resulta ben fàcil trobar casos similars en el nostre àmbit.

El fet que aquestes estratègies limitin l'ús d'EFG té implicacions clares en la sostenibilitat del Sistema Sanitari i fa necessari que tots els que treballem en aquest àmbit en tinguem coneixement.

Revisora
Assumpció Álvarez
CAP Bages