Objectiu. Demostrar un efecte directe de claritromicina (CLA) i azitromicina (AZI) sobre les resistències d'Streptoccocus faringes en voluntaris sans.

Disseny. Assaig clínic, aleatori, doble cec, controlat amb placebo.

Emplaçament. Hospital Universitari d'Anvers, Bèlgica.

Població d'estudi. S'hi van incloure 347 voluntaris sans, es van escollir 224 de forma aleatòria en 4 grups: grup AZI, grup placebo AZI, grup CLA i grup placebo CLA. Les pèrdues van ser del 10 % a la meitat de l'estudi (dia 42) i del 50 % al final (dia 180).

Intervenció. En el grup AZI (n = 74) es van administrar 500 mg una vegada al dia durant 3 dies; el grup placebo AZI (n = 38) va rebre un comprimit una vegada al dia durant 3 dies; en el grup CLA (n=74) es van administrar 500 mg/12 hores durant 7 dies, i el grup placebo CLA (n = 38) va rebre 1 comprimit cada 12 hores durant 7 dies. Es comparen els diferents percentatges de resistència entre grup AZI, grup CLA i grup placebo, així com la inducció de diferents gens de resistència a macròlids entre AZI i CLA.

Mesura de resultat. Proporció d'Streptoccous resistents a AZI i CLA obtinguts per mitjà d'escaneig a la faringe en diferents períodes (dies 0, 8, 14, 28, 42 i 180). Variabilitat en l'adquisició de gens de resistència a macròlids induïts per AZI i CLA.

Resultats principals. Ambdós macròlids augmenten significativament la proporció d'Streptoccocus resistents comparats amb placebo en tots els períodes de l'estudi. En el grup placebo les resistències queden estables. La proporció d'Streptoccocus resistents a macròlids per grups va ser més gran en el grup AZI que en el grup CLA. Així, per a AZI la diferència més gran es va obtenir el dia 44: 60,4 % (IC 95 % de 53,9 a 67,0; p < 0,0001) i per a CLA el dia 8: 51,9 % (IC 95 % de 45,3 a 58,4; p < 0,0001); i no es van obtenir diferències significatives en el grup placebo. En la comparació entre grups AZI i CLA i placebo, els increments de les resistències van ser significatives per a macròlids en tot l'estudi, la diferència més gran per a AZI es va obtenir el dia 4 amb 53,4 % (IC 95 % de 43,4 a 63,5; p < 0,0001) i per a CLA el dia 8 amb 50,0 % (IC 95 % de 41,7 a 58,2; p < 0,0001). En comparar CLA amb AZI els resultats són dispars, ja que obtenen diferències significatives en l'anàlisi del dia 28: -17,4 % (IC 95 % de -25,6 a -9,2; p < 0.0001), però no en finalitzar l'estudi el dia 180: 5,2 % (IC 95 % de -5,7 a 16,2; p 0,3490).

Els gens d'expressió de resistències en ambdós macròlids van ser del 85 % mef-gen i del 15 % erm(B)-gen. AZI no varia la proporció de gens de resistència, però CLA s'associa a un increment del gen erm(B) en detriment del gen-mef.

Els resultats van ser estudiats en l'anàlisi d'intenció de tractament.

Conclusions. Aquest estudi demostra que AZI i CLA són el factor més important en l'emergència de resistències d'Streptoccocus in vivo.

Conflicte d'interessos. No hi ha.

Comentari crític. Al nostre país, el tractament antibiòtic de les infeccions respiratòries amb macròlids és un dels més elevats a Europa, en concret ocupa el quart lloc després de Grècia, Portugal i Itàlia. Aquest elevat consum pot portar un alt percentatge de resistències en els gèrmens més freqüents, com són Streptococcus pyogenes o Streptoccocus pneumoniae. A Espanya, en un estudi realitzat per Llor C et al (2), les taxes de resistències d'Streptoccocus pneumoniae a escala comunitària pel que fa a la claritromicina i azitromicina van ser del 33,1 % (comparat amb les taxes d'aminopencil·lines, que van ser de l'1,2 %). Streptoccocus pyogenes per a la claritromicina i l'azitromicina obtenen dades de resistències de 26,8 i 27,1 respectivament (les taxes de penicil·lines van ser del 0 %). Aquesta situació evidencia un problema tant a escala individual com de salut pública respecte dels macròlids.

Aquesta situació va ser estudiada als països nòrdics, on es va observar que els últims anys va haver-hi un increment de les resistències a Streptococcus pyogenes per als macròlids, i això coincidia amb un increment en el consum. Es van fer servir estratègies d'informació i formació als metges de família per millorar la indicació-prescripció de macròlids en les infeccions respiratòries i sensibilitzar en l'increment de resistències. Així, les resistències l'any 1998 eren del 17,1 % per a l'eritromicina, i van passar a ser del 5,5 % l'any 2002 després de la intervenció.

En aquest estudi es busca la correlació in vivo entre consum d'antibiòtics i adquisició de resistències en Streptoccocus faringes. Aquesta correlació es demostra a través d'un assaig clínic, ja que la majoria d'estudis eren descriptius o naturalístics. Les resistències inicials obtingudes en els grups d'estudi ja demostren un elevat percentatge: 30,1 % en el grup CLA; 25,9 % en el grup AZI i 27,5 en el grup placebo.

Les pèrdues durant el seguiment van ser importants, en l'anàlisi del dia 42 eren del 10 %, però al final de l'estudi van arribar al 50 %. Aquest fet ja és comentat i inclòs a l'estudi, ja que encara que eren pacients remunerats, la n final és petita.

Els resultats de l'estudi demostren que ambdós antibiòtics, CLA i AZI, incrementen les resistències en el grup exposat: AZI incrementa quantitativament les resistències en un percentatge més elevat que CLA, mentre que CLA incrementa qualitativament un percentatge més gran de resistències del gen erm(B) que AZI. El gen erm(B) té resistència creuada per a les lincosamines i tetraciclines i orienta a una més gran exposició per als macròlids.

Hem de delimitar bé la prescripció de macròlids en les infeccions respiratòries per evitar un increment gradual de les resistències; només serien d'elecció si el pacient és al·lèrgic als betalactàmics.

Bibliografia

1. Coenen S, Ferech M, Malhotra-Kumar S, Hendrickx E, Suetens C, Goossens H; ESAC Project Group. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient macrolide, lincosamide and streptogramin (MLS) use in Europe. J Antimicrob Chemother. 2006; 58: 418-22.
2. Llor C, Cots JM, Herreras A. Bacterial etiology of chronic bronchitis exacerbations treated by primary care physicians. Arch Bronconeumol. 2006; 42: 388-93.
3. Bergman M, Huikko S, Pihlajamaki M, Laippala P, Palva E, Huovinene P, Seppala H; Finnish Study Group for Antimicrobial Resistance (FiRe Network). Effect of macrolide consumption on erythromycin resistance in Streptococcus pyogenes in Finland in 1997-2001. Clin Infect Dis. 2004 38: 1251-6.

Revisor
Josep M Cots
CS La Marina