Objectiu. L'article recorda l'existència de presentacions atípiques d'hipovitaminosi B12, a propòsit de 4 casos clínics suggestius d'hipovitaminosi B12, de pacients amb diferent història clínica i sense disminució dels nivells normals de vitamina B12 en alguns d'ells. Per al seu diagnòstic caldrà considerar a la vegada les manifestacions clíniques, l'hemograma i l'observació del frotis de sang perifèrica i no només uns nivells de vitamina B12 en sèrum, de vegades, aparentment normals.

Cas 1. Una pacient de 76 anys, diagnosticada de policitèmia vera i tractada pel servei d'hematologia amb hidroxicarbamida, consulta el seu metge de capçalera per un problema de salut intercurrent. L'hemograma de l'anàlisi demanada és normal menys el volum corpuscular mitjà dels eritròcits (VCM), el qual és de 127 fentolitres (fl), per la qual cosa se li demana addicionalment nivell de vitamina B12 en sèrum i d'àcid fòlic intareritrocitari, els quals es troben respectivament dins dels rangs de normalitat.
En la discussió del cas es fa referència que la probabilitat de dèficit vitamínic de B12 i/o d'àcid fòlic augmenta a mesura que augmenta el VCM, especialment amb valors del VCM > 130 fl. Es mencionen altres causes de macrocitosi lleu (VCM = 100-110 fl) com el consum abusiu d'alcohol, les hepatopaties, l'hipotiroïdisme, els fàrmacs (citostàtics, zidovudina), l'hemòlisi i les síndromes mielodisplàsiques (SMD). Es menciona la hidroxicarbamida com a causa de macrocitosi important. Igualment es recorda que l'estudi del frotis sanguini ajuda a diagnosticar la deficiència d'aquestes vitamines quan s'hi observa macrocitosi-ovalocitosi i neutròfils hipersegmentats.

Cas 2. Una dona embarassada en el 6è mes de gestació consulta el seu metge per cansament. A l'anàlisi demanada s'observa un hemograma normal, VCM = 85 fl, ferritina = 23 µg/l (vn: 20-300 µg/l), vitamina B12 = 140 ng/l (vn: 160-700 ng/l), folat intraeroitrocitari = 346 µg/l (vn: 95-570 µg/l). Es deriva la pacient al servei d'hematologia, per estudiar la causa del baix nivell sèric de vitamina B12.
En la discussió del cas es recorda la importància d'estimar la probabilitat pretest en demanar una determinació (de la vitamina B12 en aquest cas). En el cas de la gestant la sol·licitud de vitamina B12 es va incloure de manera rutinària, sense valorar prèviament el VCM ni l'absència d'història personal o familiar sospitosa d'alteracions neuropsiquiàtriques (parestèsia, atàxia, neuropatia perifèrica, pèrdua de memòria) i/o d'alteracions digestives (mala absorció, ulceracions orofaríngies). Aquestes, es poden presentar sense acompanyar-se d'alteracions en la sang. En l'exploració neurològica suggestiva de deficiència de vitamina B12 cal descartar alteracions de la sensibilitat vibratòria, tàctil, dolorosa i posicional, així com també de la marxa. Es menciona l'augment del volum plasmàtic de la gestació com la causa del baix nivell de vitamina B12, sense que existeixi una deficiència real.

Cas 3. Una dona gran de 84 anys, amb antecedents d'artrosi, intervinguda de pròtesi de genoll un any abans, va a la consulta per dispnea i cansament que relaciona amb unes rectoràgies per un prolapse rectal intervingut fa quatre mesos. A l'hemograma de fa un any solament destacava un VCM = 102 fl; a l'anàlisi realitzat després de la intervenció rectal i tot seguint un tractament amb ferro oral, destaca una anèmia macrocítica (hemoglobina = 107 g/l, VCM = 106 fl) amb augment de ferritina (365 µg/l) i valors normals de vitamina B12 i d'àcid fòlic. S'ingressa la pacient per la insuficiència cardíaca i la sospita d'empitjorament de l'anèmia (hemoglobina = 68 g/l, VCM 104 fl). En el frotis sanguini s'observa macrocitosi i neutròfils hipogranulars, sense hipersegmentació del nucli. L'estudi de moll d'os mostra trets de displàsia en les tres línies cel·lulars sanguínies i un augment dels mieloblasts (7 %), comportant el diagnòstic d'anèmia refractària amb excés de blasts (AREB, un tipus d'SMD).
En la discussió es recorda que els SMD són freqüents en les persones ancianes, que cursen amb anèmia persistent (anèmia refractària), generalment macrocítica i amb anomalies morfològiques suggestives (displàsia). Una proporció de blasts > 5 % en l'estudi de moll d'os indica alt risc de transformació a leucèmia mieloide aguda en 12 mesos.

Cas 4. Una dona gran de 83 anys, tractada amb prednisolona 30 g/dia per polimiàlgia reumàtica, consulta el seu metge de capçalera per cansament i pèrdua de pes. L'estudi inicial mostra anèmia macrocítica (hemoglobina = 92 g/l, VCM = 124 fl) amb neutròfils hipersegmentats en el frotis; els nivells de vitamina B12, d'àcid fòlic i de folat intraeritrocitari són normals, si bé en el límit baix de la normalitat el darrer d'ells (folat intraeritrocitari = 98 µg/l, vn: 95-570 µg/l) . L'estudi endoscòpic del tram digestiu superior constata una hèrnia d'hiatus i la biòpsia duodenal descarta la celiaquia. Malgrat els nivells de vitamina B12 l'especialista aconsella demanar anticossos anticèl·lules parietals gàstriques i anticossos antifactor intrínsec, els quals resulten positius a títols alts (>100 UI/l). El tractament amb vitamina B12 i.m. comporta una progressiva normalització de l'hemograma (hemoglobina = 132 g/l, VCM 102 fl) i del folat intraeritrocitari (234 µg/l).
En la discussió es comenta l'existència de variabilitat en els valors de referència de la vitamina B12 i en la seva mesura, a causa dels diferents reactius i/o tècniques de valoració emprats pels diversos laboratoris, la qual cosa manifestaria una manca d'estandardització (ells refereixen haver-ne provat 5, sense observar coincidència entre cap d'ells). L'apartat recorda l'existència d'interferències en la mesura de la vitamina B12, com la causada pels als títols d'anticossos antifactor intrínsec. Igualment alerta sobre la possibilitat de degeneració combinada subaguda amb anèmia megaloblàstica i amb valors normals de vitamina B12, en presència d'alts títols d'anticossos antiactor intrínsec, la qual hauria d'excloure's per mitjà d'una prova terapèutica amb vitamina B12 i.m. i l'observació de resposta hematològica amb l'augment de reticulòcits als 6-10 dies. Addicionalment, en laboratoris especialitzats es podria valorar l'àcid metilmalònic, l'homocisteïna i l'holotranscobalamina.
Els autors consideren que aquestes últimes determinacions, poc disponibles en la pràctica, no han d'impedir tractar d'entrada amb vitamina B12 i.m. una anèmia macrocítica amb neutròfils hipersegmentats com la referida en el cas 4. I molt menys si es constata ja d'entrada una anèmia macrocítica amb nivells de vitamina B12 disminuïts.
Finalment, els autors opinen que el monitoratge continuat de l'àcid fòlic no és necessari si no persisteix la causa del seu dèficit. Tampoc la consideren necessària durant el tractament de reposició amb B12. Sí però, els autors consideren necessari demanar l'estudi endoscòpic als pacients amb anèmia perniciosa que presentin ferropènia, per excloure carcinoma gàstric.

Sumari
- La macrocitosi associada a l'ús de diversos fàrmacs no requereix major investigació si no hi ha altres manifestacions clíniques addicionals.
- Abans de sol·licitar la determinació de vitamina B12 i d'acid fòlic s'hauria d'investigar la sospita del dèficit a partir de dades rellevants en la història i l'exploració.
- Les SMD es presenten freqüentment com una anèmia macrocítica amb nivells normals de vitamina B12 i d'àcid fòlic.
- En els pacients amb signes d'alteració neurològica i nafres bucals, amb un hemograma normal, s'hauria de sospitar deficiència de vitamina B12

Conflicte d'interessos. No declarat.

Comentari crític. L'article repassa la clínica i el diagnòstic diferencial de les anèmies macrocítiques, a partir d'uns casos clínics amb diferents tipus concrets d'anèmia macrocítica (megaloblàstiques, SMD) i a partir de d'altres causes de macrocitosi (efecte medicamentós, etc.).

També exposa la possible interferència en la mesura de la vitamina B12 i de l'àcid fòlic, amb l'observació de valors falsament normals o falsament alterats (alts o baixos), com la normalització que s'observa en el folat intraeritrocitari del cas 4, en normalitzar-se la vitamina B12. Cosa que reflecteix, entre d'altres coses, les interrelacions entre ambdues vitamines, no solament en la seva acció, sinó també a nivell del seu metabolisme, com per exemple l'homocisteïna (1). Aconsella utilitzar les sol·licituds dels nivells de vitamina B12 i d'àcid fòlic amb criteris de sospita clínica i deixar per a l'especialista les determinacions dels metabòlits d'aquestes vitamines (homocisteïna, àcid metilmalònic, etc.). Aquests darrers només s'haurien d'utilitzar en cas de dubte diagnòstic, amb nivells vitamínics en el nivell baix de la normalitat (B12 < 200 pmol/l, àcid fòlic < 7 nmol/l) (2,3). Paral·lelament i relacionat amb aquesta darrera qüestió, els autors mencionen la diversitat existent en els valors de referència normals de la vitamina B12, aspecte observable en diversos tractats i bibliografia consultada (4-6).

Els autors recomanen estudiar el tram digestiu alt en els pacients amb anèmia perniciosa que presentin també ferropènia per excloure el càncer gàstric. La recomanació és lògica pel fet del major risc de càncer gàstric que presenten els pacients amb anèmia perniciosa i amb més raó si existeix ferropènia, ja que l'estudi causal de la ferropènia ha d'excloure les causes digestives.

Bibliografia

1. Babior BM. Aspectos metabólicos del ácido fólico y de la cobalamina. En: Beutler E, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U, Lichtman MA, editores. Williams Hematologia. 6ª ed. Madrid: Marbán Libros; 2005: 311-313.
2.Clarke R, Evans JG, Schneede J, Nexo E, Bates C, Fletcher A et al. Vitamin B12 and folate deficiency in later life. Age and Ageing 2004; 33: 34-41.
3. Clarke R, Refsum H, Birks J, Evans JG, Johnston C, Sherliker P et al. Screening for vitamin B-12 and folate deficiency in older persons. Am J Clin Nutr 2003; 77(5): 1241-1247.
4. Vives JL. Anemia megaloblàstica y otras causas de macrocitosis. En: Sans-Sabrafen J, Besses C, Vives JL, Castillo R, Woessner S, editores. Hematologia clínica. 4ª ed. Madrid: Harcourt; 2001: 140.
5. Dharmarajan TS, Norkus EP. Approaches to vitamin B₁₂ deficiency. Postgrad Med 2001; 110(1): 99-105.
6. Andres E, Loukili NH, Noel E, Kaltenbach, Abdelgheni MB, Perrin AE et al. Vitamin B12 (coabalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ 2004; 171(3): 251-259.

Revisor
Jordi Casals
EAP Pubilla Cases