Les variables de resultat combinades (VRC; conegudes a la literatura anglosaxona com a  composite/combineded endpoints, composite/combined outcomes ) engloben en un únic estimador el nombre de pacients que sofreixen almenys un dels esdeveniments dels components d'aquesta variable de resultat i són especialment utilitzades als assaigs clínics que pertanyen a l'àrea cardiovascular. (1) Per exemple, el nombre de pacients que moren o que pateixen un infart de miocardi no fatal durant el període de seguiment és una VRC. Tot i que són un recurs metodològic emprat sovint, el significat clínic i biològic de l'efecte d'una intervenció avaluat mitjançant una VRC, així com la seva interpretació, són conceptes poc abordats a la literatura mèdica. Ambdós aspectes estan relacionats amb la motivació d'ús de les VRC.

En una revisió sistemàtica recent es va intentar sintetitzar els avantatges i desavantatges atribuïts pels autors de la literatura mèdica a la utilització de VRC als assaigs clínics, així com les recomanacions per al seu ús. (2) Les taules 1, 2 i 3 sintetitzen les troballes de la revisió esmentada.

Taula 1. Avantatges atribuïts a les variables de resultat combinades
1	Redueixen la magnitud de la mostra necessària
2	Estimen el benefici clínic net d'un tractament
3	Milloren la comprensió de l'efecte de les intervencions i eviten els riscos competitius
4	Eviten la necessitat d'escollir una única variable de resultat primària quan n'hi ha moltes que poden tenir igual importància
5	Eviten l'ajust per comparacions múltiples

Taula 2. Desavantatges atribuïts a les variables de resultat combinades (VRC)
1	La interpretació pràctica podria ser problemàtica quan els components de la VRC tenen importància clínica molt diferent (“heterogeneïtat qualitativa”)
2	La interpretació pot ser problemàtica si les taxes d'esdeveniments o la reducció relativa del risc varien de forma apreciable entre els components de la VRC (“heterogeneïtat quantitativa”)
3	Emmascarament potencial d'un augment en un efecte perjudicial associat amb la intervenció experimental
4	Possibilitat de biaixos secundaris a riscos competitius
5	Com més gran sigui el nombre de components més complex és avaluar acuradament la VRC
6	Influència excessiva dels components subjectius de la VRC (“induïts pel clínic”)
7	Necessitat d'ajustar l'error alfa per deduir conclusions confirmatòries sobre els components

Taula 3. Recomanacions suggerides per a l'ús de variables de resultat combinades (VRC) primàries
A. Per construir VRC primàries
1	La VRC ha de ser preespecificada i tots els seus components han d'estar ben definits abans d'iniciar l'assaig
2	Evitar els components en què és improbable un efecte de la intervenció
3	Evitar els components sense importància clínica
4	Evitar una heterogeneïtat important entre els components en termes tant d'importància clínica com d'efecte de la intervenció
5	“Pesar” els components per reflectir la seva importància relativa
B. Per reportar els resultats d'assaigs clínics que fan servir VRC
1	Tots els components de la VRC deuen ser també reportats separadament (és a dir, com a variables de resultat secundàries) per tal de determinar si hi ha hagut una dominació de la VRC per part d'algun dels seus components, o si les troballes sobre els efectes de la intervenció sobre els components no són consistents
2	Els autors i els directors de les revistes haurien d'assegurar-se que les VRC han estat clarament reportades i evitar suggerir que s'ha demostrat un efecte sobre els seus components individuals (l'efecte sobre els components hauria de ser interpretat de manera conjunta més que com a demostració d'eficàcia sobre els components individuals)
3	Reportar el “pitjor” esdeveniment experimentat pels malalts al final de l'estudi, basant-se en un ordenament a priori dels esdeveniments considerats, de “pitjor” a “millor”
4	Reportar totes les combinacions possibles entre els components, agrupant-los segons el primer esdeveniment i segons els diferents components

Independentment dels avantatges atribuïts a l'ús de les VRC, la major part dels autors coincidiren que la interpretació dels resultats de l'estudi pot ser problemàtica en presència de les circumstàncies següents: 1) heterogeneïtat dels components de la VRC pel que fa a la seva importància/rellevància clínica; 2) heterogeneïtat dels components en la freqüència d'esdeveniments; i 3) heterogeneïtat de l'efecte de la intervenció sobre els components. Com més patents siguin aquestes circumstàncies, més complicat serà avaluar l'efecte de la intervenció. Potser per això tots els autors coincidiren en la importància de reportar l'efecte de la intervenció sobre tots els components de la VRC per tal de poder valorar si el seu efecte és consistent (Taula 3).

Dos exemples que representen situacions antagòniques sobre la dificultat d'interpretació dels resultats quan s'utilitzen VRC són l'estudi HOPE (3) (Taula 4) i l'estudi DREAM (4) (Taula 5). Mentre que en el primer l'heterogeneïtat en els tres dominis mencionats abans és petita, en el segon passa el contrari. Així, mentre que és molt plausible que l'efecte de la intervenció en el HOPE es pugui aplicar als seus tres components, difícilment es pot fer el mateix en l'estudi DREAM. I, en canvi, els seus autors conclogueren: ‘‘this large, prospective, blinded international clinical trial shows that 8 mg of rosiglitazone daily, together with lifestyle recommendations, substantially reduces the risk of diabetes or death by 60% in individuals at high risk for diabetes''. Tot i que aquesta afirmació és literalment correcta, és ben clar que dir que la intervenció esmentada redueix en un 60% el risc de diabetis o mort indueix el lector a la impressió d'un benefici de la intervenció sobre ambdós components, una conclusió espúria que, per altra banda, tendeix a magnificar l'efecte del tractament avaluat a l'assaig.

Taula 4. Resultats de l'estudi HOPE (ramipril en la prevenció cardiovascular)
	ESTUDI HOPE
	Intervenció	Control	Risc relatiu (IC 95%)
IAM o ACV o mort cardiovascular	651 (14%)	826 (17,8%)	0,78 (0,7-0,86)
· Mort cardiovascular	282 (6,1%)	377 (8,1%)	0,74 (0,64-0,87)
· IAM	459 (9,9%)	570 (12,3%)	0,8 (0,7-0,9)
· ACV	156 (3,4%)	226 (4,9%)	0,68 (0,56-0,82)

Taula 5. Resultats de l'estudi DREAM (rosiglitazona en individus amb risc elevat de diabetis)
	ESTUDI DREAM
	Intervenció (n=2.635)	Control (n=2.634)	Taxa de risc (IC 95%)
Diabetis de nova aparició o mort	306 (11,6%)	686 (26%)	0,4 (0,35-0,46)
· Diabetis de nova aparició	280 (10,6%)	658 (25%)	0,38 (0,33-0,44)
· Mort	30 (1,1%)	33 (1,3%)	0,9 (0,55-1,5)

Per tal d'analitzar amb quina freqüència els assaigs clínics utilitzen a la vida real VRC potencialment problemàtiques i com s'hi reporten els resultats, es féu una altra revisió sistemàtica d'assaigs clínics de l'àmbit cardiovascular publicats en revistes amb factor d'impacte elevat. (5) Aquesta revisió mostrà que tan sols el 68% de tots els assaigs clínics (n=114) reportaren l'efecte de la intervenció en tots els components i fins a un 14% no el reportaren en cap. En els assaigs en què es reportaren aquests resultats, s'observà que tan sols el 14% utilitzaren VRC que presentaven una situació similar al HOPE, és a dir, amb poca heterogeneïtat dels components en els tres dominis. També es comprovà que, mentre que l'efecte de les intervencions en els components més importants, tal com la mortalitat, era petit (RR 0,92; IC 95% 0,87-0,96), a mesura que disminuïa la importància relativa dels components l'efecte s'incrementava, de manera que en els components menys rellevants (p. ex. revascularització), l'efecte era significativament més gran (RR 0,67; IC 95% 0,49-0,93). Una situació similar s'observà quan fou analitzada la freqüència d'esdeveniments. És a dir, tant el “pes” de l'efecte de la intervenció sobre la VRC com de la freqüència d'esdeveniments de la VRC corresponien a les variables de menor importància clínica.

L'ús freqüent, a la literatura actual, de VRC amb un marcat gradient d'importància clínica entre els seus components i en les quals la magnitud de l'efecte de la intervenció predomina en els components de menor importància suggereix que la magnificació del benefici real de la intervenció podria ser una motivació de l'ús de VRC. El lector de la literatura mèdica ha de tenir presents aquestes consideracions per tal d'avaluar de manera entenimentada els resultats dels assaigs clínics que fan servir VRC.

 

Bibliografia

1. Freemantle N, Calvert M, Wood J, Eastaugh J, Griffin C. Composite outcomes in randomized trials: greater precision but with greater uncertainty? JAMA. 2003; 289(19):2554-9.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Busse JW, Bryant DM, Montori WM, Alonso-Coello P, et al.. Methodologic discussions for using and interpreting composite endpoints are limited, but still identify major concerns. J Clin Epidemiol 2007; 60:651-7.
3. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000; 342:145-53.
4. DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 368:1096-105.
5. Ferreira-González I, Busse JW, Heels-Ansdell D et al. Problems with use of composite end points in cardiovascular trials: systematic review of randomised controlled trials. BMJ. 2007;334(7597):786. Epub 2007 Apr 2.