L'assaig clínic controlat amb distribució aleatòria continua essent la millor eina per avaluar l'eficàcia i la seguretat de qualsevol intervenció, sigui preventiva, curativa o rehabilitadora, i es considera el disseny que proporciona l'evidència de major qualitat quant a la relació causal entre una intervenció i l'efecte observat. Tanmateix, l'assaig controlat i aleatoritzat es troba sotmès a múltiples potencials biaixos que poden comprometre la seva validesa. Diversos factors, com ara el procés d'aleatorització, l'emmascarament dels pacients i dels investigadors, les pèrdues de seguiment o la potència estadística de la prova, condicionen la qualitat d'aquest disseny i en poden afectar el grau de credibilitat i la rellevància dels seus resultats.

Quan es parla de la qualitat dels assaigs clínics, s'hauria d'especificar de quina qualitat s'està parlant. En aquesta nota metodològica, volem referir-nos a la validesa interna del mateix assaig, és a dir, la validesa entesa com l'eliminació de biaixos en els processos de disseny, execució i anàlisi, el grau amb què les conclusions d'un estudi reflecteixen correctament el que va succeir en realitat. També ens referim a la qualitat de la descripció de l'assaig clínic en la publicació, dit d'una altra manera, en quina mesura la descripció reflecteix adequadament totes i cada una de les fases de l'assaig clínic. En realitat, no sempre és fàcil separar la validesa interna de l'assaig de la qualitat de la seva publicació, sobretot quan en moltes ocasions l'avaluació de la validesa interna ha de fer-se amb la informació continguda en la publicació de l'assaig.

Valoració de la validesa interna de l'assaig clínic

Han aparegut múltiples instruments d'avaluació per jutjar la qualitat dels assaigs clínics. Els podem classificar en tres tipus: les avaluacions dels components aïllats, les escales i les llistes-guies ( checklists) . (1) Les avaluacions dels components aïllats aborden els aspectes concrets dels assaigs clínics que es consideren de més rellevància per tal de garantir la validesa interna. Les escales i les llistes-guia intenten reunir en un patró comú diversos apartats relatius a la qualitat global de l'assaig clínic. En les primeres, s'assigna una puntuació a cadascun dels apartats, depenent de la seva importància, de manera que al final es dóna una puntuació global, mentre que les llistes-guia intenten fer una estimació qualitativa de la qualitat mitjançant la inclusió d'una sèrie d'apartats, donant una idea de quins són els aspectes problemàtics de l'assaig clínic. En general, tant en les escales com en les llistes-guia s'inclouen apartats referents a l'assignació dels participants al grup terapèutic (aleatorització), a l'emmascarament, al seguiment i a l'anàlisi estadística.

David Moher i els seus col·laboradors identificaren 25 escales i 9 llistes-guia utilitzades per avaluar la validesa i la qualitat dels assaigs clínics controlats i aleatoritzats (1) . Al nostre país, s'ha publicat una llista-guia no inclosa en la cerca de Moher, amb dues variants, una per a l'avaluació d'assaigs clínics publicats i una altra per a la de protocols d'assaigs clínics. (2) Aquestes escales i llistes-guia inclouen entre 3 i 57 elements i, per completar-les, es necessiten entre 10 i 45 minuts aproximadament.

Es recomana que al menys dos investigadors de manera independent i emmascarada realitzin la valoració de la qualitat de l'assaig clínic.

Avantatges i limitacions dels instruments de valoració de la qualitat dels assaigs clínics

El major benefici de la seva utilització és que s'expliciten els criteris que s'han utilitzat per a l'anàlisi crítica de l'assaig clínic i proporcionen un mètode més objectiu d'anàlisi que la simple lectura crítica. No obstant això, presenten els problemes típics de qualsevol qüestionari, la variabilitat inter i intraobservador i altres limitacions que poden disminuir la fiabilitat i reproductibilitat. La utilització d'aquests instruments de valoració requereix avaluadors experimentats i familiaritzats amb l'ús d'aquests instruments amb l'objecte de minimitzar els possibles problemes derivats de les diferents interpretacions que cadascun dels avaluadors pugui fer dels diversos elements del qüestionari.

Atès que no hi ha cap gold standard per determinar la validesa “real” d'un assaig clínic, la possibilitat de validar qualsevol sistema de mesura de la validesa és limitada. Encara que és possible aplicar els principis bàsics de mesura al desenvolupament d'una escala d'avaluació de la validesa dels assaigs clínics, la relació entre aquest sistema de puntuació i el grau en què un estudi és lliure de biaixos no és òbvia. Cap dels instruments de valoració de la qualitat dels assajos clínics actualment disponibles no pot recomanar-se sense reserves, per la qual cosa se suggereix tenir precaució i no utilitzar puntuacions globals de la valoració de la qualitat, sinó més aviat centrar-se en aspectes concrets (l'emmascarament, l'aleatorització, etc.).

Instruments de valoració de la qualitat dels assajos clínics

Hi ha multitud de qüestionaris per a la valoració crítica dels assajos clínics. El conjunt de qüestionaris més complet i coherent, al nostre entendre, i un dels més coneguts, és la sèrie publicada per la revista JAMA (Journal of the American Medical Association) de l'Evidence Based Medicine Working Group. L'edició espanyola va publicar un número monogràfic l'any 1997 que recopilava els articles publicats d'aquesta sèrie des de l'any 1993. (3) Altres instruments desenvolupats per a la valoració crítica dels assajos clínics són els desenvolupats per l'NHS Centre for Reviews and Dissemination (CRD) de la Universitat de York (Regne Unit) l'any 1996, (4) els de la Col·laboració Cochrane (2000) (5) i els qüestionaris de Chalmers(1981) (6) i de Jadad (1996). (7)

• En el número monogràfic de la revista JAMA, es presenten 10 qüestionaris de valoració crítica d'articles científics on es resumeix la forma d'abordar l'avaluació i aplicació dels resultats d'articles diversos, des dels d'intervencions terapèutiques i/o preventives fins als de revisió o avaluació econòmica de l'atenció mèdica, considerant també altres com els d'avaluació de proves diagnòstiques o de qualitat de vida relacionada amb la salut, entre d'altres. En principi, l'avaluació crítica que aquests qüestionaris proporcionen és de tipus qualitatiu, encara que també pot quantificar-se mitjançant, per exemple, el càlcul d'una puntuació mitjana. La quantificació implica l'assignació d'una determinada puntuació (per exemple, 1 punt si es compleix un criteri o cap punt en els altres casos) a cada una de les preguntes. La puntuació final per a cadascun dels estudis depèn del qüestionari, i a més puntuació més qualitat de l'estudi.
• En les revisions sistemàtiques de l'evidència científica realitzades pel CRD, s'utilitzen 4 tipus de qüestionaris per avaluar la validesa interna dels resultats dels estudis amb dades primàries i la seva elecció es realitza en funció del disseny d'investigació utilitzat en l'estudi a avaluar (assajos controlats i aleatoritzats, estudis de cohort, estudis cas-control i estudis longitudinals o sèries de casos). Aquests qüestionaris es componen d'un nombre variable de preguntes (oscil·len entre 7 i 11 ítems) relacionades amb aspectes que permeten analitzar la validesa de l'estudi i, igual que els qüestionaris anteriors, proporcionen una valoració qualitativa de la qualitat de l'evidència científica revisada. Aquesta avaluació també pot quantificar-se a partir d'escales similars a la descrita en l'apartat anterior.
• La Col·laboració Cochrane realitza fonamentalment revisions sistemàtiques d'assajos clínics controlats i aleatoritzats, i disposa d'un manual sobre com preparar, actualitzar i divulgar revisions sistemàtiques sobre els efectes de l'atenció sanitària. En aquest manual no es detalla quin tipus de qüestionari s'utilitza, però sí que es mencionen les característiques que ha de complir un assaig, sobre la base de la millor informació disponible, per tal de ser inclòs en el Registre Cochrane d'Assajos Controlats realitzats en sanitat (Cochrane Controlled Trials Register-CCTR). Les característiques que han de tenir els assajos per ser inclosos en el CCTR són les següents: “els individus (o d'altres unitats) seguits a l'assaig van ser assignats prospectivament (possiblement o amb seguretat) a una de les dues (o més) formes d'atenció sanitària fent servir: assignació aleatòria o algun mètode quasialeatoritzat d'assignació (com l'assignació alterna, la data de naixement, o el número de registre del cas)”. Addicionalment hi ha altres característiques de les quals destaquem la següent: un assaig hauria de ser inclòs si un o més resultats van ser avaluats utilitzant mètodes “doble cec” o “doble emmascarament” en què ni el participant/pacient ni l'avaluador no van tenir coneixement de la intervenció rebuda, encara que l'aleatorització no sigui explícitament mencionada en el text.
• El qüestionari de Chalmers consta de tres parts: la part A fa referència a la identificació de l'estudi, la part B als aspectes del disseny (16 ítems) i la part C es refereix a la presentació i anàlisi de les dades (15 ítems). Fa especial èmfasi en el control dels biaixos i dóna menys importància a d'altres aspectes com la descripció dels criteris de selecció dels pacients de l'estudi o la descripció dels tractaments experimental i control que haurien de permetre la replicació de l'estudi a altres investigadors. Aquest instrument permet obtenir una puntuació per a cadascuna de les seves parts i una puntuació global de la qualitat dels assajos clínics que oscil·la entre 0 i 104 punts de manera que a més puntuació millor és la qualitat de l'estudi.
• El qüestionari de Jadad només considera aquells aspectes relacionats amb els biaixos. Hi ha diverses versions d'aquest qüestionari, essent la més utilitzada la que considera 3 ítems referits a: l'aleatorització, l'emmascarament dels pacients i de l'investigador al tractament, i la descripció de les pèrdues de seguiment. Aquest qüestionari dóna una puntuació en una escala que va de 0 a 6 punts, de manera que a més puntuació millor qualitat metodològica té l'assaig clínic avaluat. El qüestionari de Jadad és una de les escales de valoració de la qualitat dels assajos clínics més senzilles, fàcils i ràpides d'aplicar que a més a més ha estat validada. En la Figura es presenta el qüestionari de Jadad i es descriu el de Chalmers.

Qualitat de la publicació de l'assaig clínic

Sense una descripció adequada dels assajos clínics, l'avaluació de la seva qualitat esdevé una feina molt complicada. En els últims anys s'han desenvolupat diverses iniciatives adreçades a establir patrons normatius sobre la publicació de la recerca clínica que han convergit en la declaració Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) (8) . L'adopció d'aquestes normes no només contribuirà a conèixer millor els aspectes dels assajos clínics que tenen a veure amb la validesa, sinó que també ajudarà a aclarir la importància d'altres aspectes del disseny la relació dels quals amb la validesa interna no és prou coneguda actualment.

Bibliografia

1. Moher D, Jadad AR, Tugwell P. Assessing the quality of randomized controlled trials. Current issues and future directions. Int J Technol Assess Health Care 1996;12(2):195-208.
2. Sacristán JA, Soto J, Galende I. Evaluación crítica de ensayos clínicos. Med Clin (Barc) 1993;100(20):780-7.
3. Evidence Based Medicine Working Group. La medicina basada en la evidencia. Guías del usuario de la literatura médica. JAMA (ed esp ) 1997.
4. NHS Centre for Reviews & Dissemination (CRD). Undertaking systematic reviews of research on effectivemess. CRD guidelines for those carrying out or commissioning reviews. York, United Kindgom: NHS Centre for Reviews and Disseminations; 1996. [report CRD, 4].
5. Clarke M, Oxman AD. editores. Cochrane Reviewers' Handbook 4.1 [update june 2000]. A: Review Manager (RevMan) [computer program]. Version 4.1. Oxford, United Kindgom: The Cochrane Collaboration; 2000.
6. Chalmers TC, Smith H, Jr., Blackburn B, Silverman B, Schroeder B, Reitman D, et al. A method for assessing the quality of a randomized control trial. Control Clin Trials 1981;2(1):31-49.
7. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17(1):1-12.
8. Moher D, Schulz KF, Altman DG. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomised trials. Lancet 2001;357(9263):1191-4.